Niedobory odporności

 

Niedobory odporności to zaburzenia układu odpornościowego, które charakteryzują się zmniejszoną zdolnością lub jej brakiem do obrony przed drobnoustrojami, czyli bakteriami, wirusami i pasożytami. Niedobory odporności dzielą się na pierwotne (wrodzone i rzadkie) oraz wtórne (nabyte i częste).

Pierwotne niedobory odporności

Stanowią tylko ok. niecałe 5% wszystkich niedoborów odporności. Im cięższe niedobory odporności,  tym we wcześniejszym wieku się ujawniająm tym cięższy mają charakter. Pierwotne niedobory odporności (PNO) to grupa ponad 250 chorób, których istotą jest niewłaściwe funkcjonowanie niektórych elementów układu odpornościowego. W efekcie chorzy z pierwotnym niedoborem odporności o wiele częściej zapadają na ciężkie infekcje oraz cierpią z powodu wielu przewlekłych schorzeń, głównie dróg oddechowych. Największym problemem w Polsce jest wciąż niska świadomość istnienia PNO, a co za tym idzie - duża liczba niezdiagnozowanych pacjentów. Nieleczone niedobory odporności mogą prowadzić do poważnych przewlekłych powikłań, a nawet do śmierci chorego.

Epidemiologia Pierwotnych Niedoborów Odporności

Dane o zachorowalności na PNO bazują na rejestrach chorych prowadzonych w wybranych ośrodkach nie rejestrując wszystkich rozpoznanych przypadków i są niedoszacowane ze względu na niską rozpoznawalność choroby.

Do tej pory odkryto niemal 300 typów PNO, z czego 50-60% spośród wszystkich typów PNO stanowią niedobory przeciwciał

Szacuje się, że ok. 6 mln osób na świecie prawdopodobnie choruje na Pierwotne Niedobory Odporności

57 % Pierwotnych Niedoborów Odpornosci rozpoznawanych jest wśród chłopców/mężczyzn, zaś ok. 43 % u dziewczynek/kobiet

Szacuje się, że rzeczywista liczba chorych w Polsce do 2014r. wyniosła ok. 20 tysięcy, z czego zaledwie ok. 20% stanowią przypadki zdiagnozowane.

Pierwotne niedobory odporności - przyczyny

Pierwotne niedobory odporności to grupa  chorób o podłożu genetycznym

Pierwotne niedobory odporności - objawy

Najczęstszym objawem PNO wśród dzieci są przewlekłe nawracające infekcje oraz zwiększona podatność na zakażenia (w szczególności dróg oddechowych). Nierzadko dochodzi również do zakażeń skóry, tworzenia się ropni oraz upośledzonego gojenia się ran. Pierwotnym Niedoborom Odporności mogą również towarzyszyć choroby autoimmunizacyjne, które są zaburzeniami regulacji układu odpornościowego człowieka (niszczenie własnych komórek i tkanek). Do takich chorób możemy zaliczyć np.: sarkoidozę, toczeń rumieniowaty, łuszczycę, reumatoidalne zapalenie stawów czy młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów występujące najczęściej u dzieci z PNO.

Niektóre ciężkie postacie pierwotnych niedoborów odporności dają objawy, które są widoczne wkrótce po urodzeniu. Przykładem takiego schorzenia jest zespół Di George’a, który powoduje zniekształcenia twarzy, choroby serca oraz problemy z układem nerwowym, które obserwuje się w chwili urodzenia. – Pierwotne niedobory odporności mogą również manifestować się chorobami autoimmunizacyjnymi, polegającymi na zaatakowaniu organizmu przez jego własny układ odpornościowy. Objawia się to na przykład spadkiem liczby płytek krwi, zapaleniem stawów czy bielactwem. Najczęściej pierwsze podejrzenia co do wystąpienia PNO budzą poważne infekcje. Są to zwykle ciężkie, nawracające zakażenia, które trudno się leczy, mimo stosowania antybiotyków. Jeśli po raz kolejny w ciągu roku chorujemy na zapalenie uszu, zatok, oskrzeli czy płuc, nie powinniśmy tego bagatelizować, bowiem może to być sygnał, że nasz układ odpornościowy nie funkcjonuje poprawnie.

Pierwotne niedobory odporności - diagnostyka

W sytuacji, w której podejrzewa się PNO, przeprowadza się bardziej szczegółowe badania układu odpornościowego. – Zazwyczaj wykonywane są one stopniowo tak, by na samym początku wykluczyć najcięższe postacie PNO, takie jak ciężki złożony niedobór odporności (SCID). W pierwszej kolejności wykonuje się morfologię krwi z rozmazem, a następnie – jeśli zachodzi taka potrzeba – określa się poziomy immunoglobulin oraz wykonuje się szereg innych badań specjalistycznych. Badanie morfologiczne krwi jest głównym wskaźnikiem nieprawidłowości związanych z układem odpornościowym, jednak nie jest ono wystarczające do właściwego zdiagnozowania pierwotnego niedoboru odporności. Wyniki morfologii krwi są raczej wskazaniem do przeprowadzenia dokładniejszych testów dla poszczególnych typów komórek. Badania takie wykonywane są przeważnie przez specjalistów immunologów.

Jeżeli u chorego zostanie rozpoznany niedobór odporności, możliwe jest rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Chociaż PNO nie da się całkowicie wyleczyć, skuteczne terapie poprawiają stan zdrowia osób chorych, znacząco zmniejszają liczbę infekcji oraz pozwalają im na prowadzenie aktywnego życia, rozwój kariery zawodowej i posiadanie rodziny. Najczęściej stosuje się substytucyjne leczenie immunoglobulinami, czyli podskórne bądź dożylne podawanie preparatów ludzkiej immunoglobulin, u większości chorych przez całe życie.

W rozpoznawaniu Pierwotnych Niedoborów Odporności pomocna jest lista 10 objawów ostrzegawczych sugerujących chorobę wśród dzieci, opracowana przez ekspertów Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności i Jeffrey Modell Fundation. Wystąpienie 2 z 10 powyżej opisanych symptomów powinno być niepokojącą przesłanką, na podstawie której lekarz może podejrzewać u pacjenta występowanie jednego z Pierwotnych Niedoborów Odporności.

Symptomy ostrzegawcze, które mogą sugerować pierwotne niedobory odporności u dzieci

  1. Cztery lub więcej zapaleń uszu w ciągu roku
  2. Dwa lub więcej zapaleń zatok w ciąg roku
  3. Antybiotykoterapia trwająca 2 miesiące lub dłużej z niewielką poprawą
  4. Dwa lub więcej zapaleń płuc w ciąg roku
  5. Brak przyrostu masy ciała, zahamowanie wzrostu
  6. Powtarzające się głębokie ropnie skórne lub narządowe
  7. Przewlekła grzybica jamy ustnej lub skóry u dzieci po 1 roku życia
  8. Konieczność długotrwałego leczenia zakażenia antybiotykami dożylnymi
  9. Dwa lub więcej ciężkie zakażenia, takie jak posocznica, zapalenie mózgu, kości, skóry
  10. Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie PNO

 Pierwotne niedobory odporności - leczenie

Leczenie musi iść w dwóch kierunkach (1) być ukierunkowane na leczenie niedoborów, na ile jest to możliwe oraz (2) zwalczanie zakażeń i innych chorób będących wynikiem niedoborów odporności.

W przypadku sporej części pierwotnych niedoborów odporności organizm wytwarza zbyt małą ilość immunoglobulin bądź nie wytwarza ich wcale. Podanie immunoglobulin jest najczęściej stosowaną formą terapii, ponieważ pozwala osiągnąć pożądany, bezpieczny poziom przeciwciał. Dzięki temu udaje się obronić organizm przed szeregiem infekcji oraz zmniejszyć nasilenie symptomów autoimmunologicznych.

Wiele osób, u których występuje pierwotny niedobór odporności, wymaga także antybiotykoterapii, która pomaga zapobiegać infekcjom i leczyć je. Antybiotyki są skuteczne w walce z zakażeniami wywołanymi przez bakterie. Czasami konieczne jest również zastosowanie innych grup leków do zwalczania infekcji spowodowanych przez grzyby (np. pleśniawki) lub wirusy (np. ospa wietrzna). W przypadku najcięższych niedoborów odporności, takich jak SCID, stosuje się przeszczep szpiku.

Zwykle pacjenci z pierwotnymi niedoborami odporności muszą przyjmować leki do końca życia, jednak nie przeszkadza im to w normalnym, codziennym funkcjonowaniu. - Osoba z PNO może, a wręcz powinna prowadzić normalne życie. Nie ma żadnych przeciwwskazań, by chodziła do szkoły, studiowała czy pracowała. Oczywiście, trzeba pamiętać o podejmowaniu pewnych środków ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka infekcji, ale to w zasadzie wszystko.

Wtórne niedobory odporności

Inaczej tzw. nabyte niedobory odporności, występują znacznie częściej niż pierwotne. Wtórne niedobory odporności najczęściej pojawiają się w chorobach typu: cukrzyca, anemia sierpowata, różyczka, białaczka, wietrzna ospa i różnymi zakażeniami bakteryjnymi. Przyczyną wtórnego niedoboru odporności może być niedożywienie, zabieg chirurgiczne, oparzenia czy przeszczepy narządów i podawanie leków immunosupresyjnych. Innymi przyczynami mogą być choroby układu krwiotwórczego, a także choroby autoimmunologicznych. Może być on również spowodowany przez wirusa HIV (Human Immunodeficieny Virus). AIDS czyli choroba spowodowana wirusem HIV jest również określana jako zespół nabytego upośledzenia odporności (Acquired Immunodeficiency Syndrome. Skutkiem zakażenia HIV jest spadek liczby limfocytów-T, przez co zwiększa się podatność organizmu na choroby, które przy normalnej odporności nie stanowią zagrożenia, jednak dla nosicieli HIV mogą być śmiertelne. Chorzy bardzo często mają nietypowe zapalenia płuc, infekcje grzybiczne, nowotwory oraz defekty w układzie nerwowym, które ostatecznie prowadzą do zgonu. Wtórne niedobory odporności są nabyte i najczęściej spowodowane zaburzeniami jatrogennymi. Stosowanie różnych leków immunosupresyjnych, przeciwnowotworowych czy niektórych antybiotyków dodatkowo obniża odporność organizmu.

Poniżej zestawiono szereg sytuacji w których dochodzi do zaburzeń/ niedoborów odporności.

Zaburzenia immunologiczne wieku podeszłego

      W zakresie odporności komórkowej

    1.     Stopniowy spadek liczby limfocytów T po 70 roku życia
    2.     Wzrost liczby limfocytów CD4 i spadek liczby limfocytów CD8
    3.     Szczątkowa funkcja grasicy
    4.     Wzrost ekspresji CD45RO, spadek ekspresji CD45RA
    5.     Spadek ekspresji IL-2, IL-4 i INF-γ
    6.     Osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów po stymulacji PHA i ConA
    7.     Zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH, i osłabienie ich intensywności

      W zakresie odporności humoralnej

    1.        Spadek poziomu IgM, IgE i IgD, wzrost poziomu IgG
    2.        Spadek miana naturalnych przeciwciał
    3.        Wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał antyidiotypowych
    4.        Spadek liczby limfocytów B CD5(-) i wzrost limfocytów B CD5(+) po 70 roku życia
    5.        Zwiększona synteza IL-4, IL-5, IL-6 , podwyższona aktywność INF-γ

Zaburzenia immunologiczne w przebiegu niewydolności nerek

    •      Przedłużona tolerancja na przeczep allogeniczny
    •      Wzrost podatności na infekcje
    •       Zwiększona liczba przypadków neoplazji
    •      Nieprawidłowa reakcja na szczepionki przeciwko infekcjom wirusowym (grypa, wzw)

Przyczyny zaburzeń  immunologicznych w mocznicy

    •       Przewlekły niedobór białka i kalorii (niedostateczna podaż, zaburzenia wchłaniania, nadmierna utrata)
    •      Niedobory Zn, witamin B6 i E
    •      Przeładowanie żelazem (ferrytyna powyżej 500 mcg/l)
    •      Nisko- i wielkocząsteczkowe toksyny mocznicowe
    •      Przewlekła dializoterapia

Zaburzenia odporności po zabiegu operacyjnym

    •       Wystąpienie anergii skórnej
    •       Spadek IgG i IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom bakteryjnym
    •       Duży spadek (>50%) liczby limfocytów w 1 dobie po zabiegu
    •       Zwiększona w 1 – 2 dobie aktywność neutrofilów
    •       Spadek (20-30%) aktywowanych monocytów
    •       Podwyższone stężenie IL-6

Polekowe zaburzenia odporności

          Po stosowaniu cytostatyków

    •      Neutropenia późna 35 – 45 dni  (nieodwracalne uszkodzenie komórki macierzystej linii mieloidalnej)
    •      Neutropenia wczesna 7 – 14 dni  (odwracalne uszkodzenie komórki macierzystej linii mieloidalnej)

          Po innych lekach – lek (hapten) uruchamia nieprawidłowe niszczenie granulocytów

          Po długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów – hamowanie czynności granulocytów

Efekt działania glikokortykosteroidów

    •       Apoptoza limfocytów aktywowanych allo- i autoantygenami
    •       Zmniejszenie ekspresji antygenów MCH i cząsteczek adhezyjnych na powierzchniach komórek
    •       Hamowaniu indukcji syntazy tlenku azotu w makrofagach
    •       Upośledzenie funkcji limfocytów cytotoksycznych i komórek NK
    •       Hamowanie funkcji monocytów i makrofagów

Infekcje wikłające leczenie immunosupresyjne

    1.       Infekcja wirusem cytomegalii (CMV) – u 80% populacji w młodości przebiega bezobjawowo, objawy przy obniżonej odporności
    2.       Ostra infekcja wirusem ospy i półpaśca (Varicella Zoster Virus – VZV)
    3.       Ostra infekcja wirusem opryszczki (Herpes Simplex Virus – HSV)
    4.       Gruźlica i mykobakteriozy
    5.       Infekcje grzybicze (candida, cryptococcus, aspergillus)
    6.       Pneumocystodoza

Stres a odporność

W badaniach doświadczalnych na zwierzętach w warunkach stresu stwierdza się spadek wskaźników odpowiedzi komórkowej

    1.    Spadek liczby limfocytów
    2.    Zaburzenia ilościowe subpopulacji
    3.    Spadek aktywności komórek NK
    4.    Spadek odpowiedzi proliferacyjnej na antygen
    5.    Zaburzenia fagocytozy

Przewlekły stres → podwzgórze → przysadka → układ współczulny → ACTH, katecholaminy, opioidy → obniżenie produkcji IL2


Zaburzenia odporności w wyniku promieniowania jonizującego

  •       Napromienianie całego ciała = napromieniowanie tkanki limfatycznej (Total Lymphoid Irradiation)
  •       Największa pobudliwość komórek dzielących się np. limfocytów pobudzonych alloantygenem
  •       Limfocyty Th bardzie wrażliwe niż limfocyty Ts
  •       Makrofagi i komórki NK względnie odporne na napromienianie

Zaburzenia odporności a niektóre nowotwory

Układ odporności sprawuje nadzór immunologiczny, który zapobiega nowotworzeniu poprzez wczesne wykrywanie i niszczenie komórek atypowych. Immunosupresja i upośledzenie odporności może prowadzić do zakażeń wirusowych, które z kolei  mogą sprzyjać rozwinięciu się szeregu chorób nowotworowych:

  •       Chłoniaki nieziarnicze (Epstein-Barr Virus – EBV)
  •       Mięsak Kaposi (human immunodeficiency virus – HIV)
  •       Rak skóry i rak odbytu (human papilloma virus – HPV)
  •       Pierwotny rak wątroby (hepatitis B virus – HBV)

Zaburzenia odporności humoralnej w przebieg choroby nowotworowej

  •       Cytokiny (głównie TGF-beta transforming growth factor) wydzielane przez komórki nowotworowe (rak owsiano-komórkowy, międzybłoniak, ziarnica Hodgkina)
  •       Prostaglandyny (głownie PGE2) wydzielane przez makrofagi (nowotwory głowy i szyi)
  •       Gangliozydy produkowane m.in. przez makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby

 

Zaburzenia odporności komórkowej w przebieg choroby nowotworowej

      Ogólne:

    •       Zmniejszenie liczby limfocytów
    •       Zmniejszenie populacji limfocytów CD4
    •       Spadek lub odwrócenie wskaźnika CD4/CD8
    •       Osłabienie aktywności komórek NK

      Miejscowe (region guza, regionalne węzły chłonne):

    •       Zmniejszenie liczby i zaburzenie funkcji komórek jednojądrzastych

Zaburzenia odporności w przebiegu choroby głodowej

Na szczęście w naszym kraju, ani w Europie choroba głodowa praktycznie nie występuje samoistnie. Może się objawić w przebiegu innych chorób o ciężkim i długotrwałym przebiegu /m.in. w przebiegu choroby nowotworowej, gruźlicy, zapalenia płuc, ciężkiej biegunki/. Choroba głodowa jest charakterystyczna do regionów dotkniętych wojną czy do Afryki subsacharyjskiej. W Europie w XX wieku były regiony dotknięte głodem np. wielki głód na Ukrainie w latach 1932 - 1933, oraz głód w obozach koncentracyjnych czy w nazistowskich Gettach dla Żydów. W przebiegu choroby głodowej dochodzi do szeregu zaburzeń organizmu, w tym również w zakresie układu odporności.

    •       Upośledzenie odpowiedzi komórkowej
    •       Upośledzenie fagocytozy
    •       Upośledzenie produkcji cytokin, przeciwciał i białek układu  dopełniacza
    •       Zanik grasicy i grasicozależnych stref węzłów chłonnych

Inne wtórne zaburzenia odporności

    •       W przebiegu zakażenia (HIV, HTLV1 (Human T-cell Leukemia Virus), wirusem odry, gruźlicy
    •       Niedobory żywieniowe (cynku, żelaza, witamin A, E, B, kwasu foliowego)
    •       Endokrynopatie (nadczynność tarczycy, choroba Cushinga, cukrzyca, nadczynność przytarczyc)
    •       Stany po urazach, po oparzeniach, głęboka hipotermia
    •       Utrata białka (enteropatie wysiękowe, zespół nerczycowy)
    •       Alkoholizm, narkomania

Budowa układu odporności

Jak działa odporność?

Niedobory odporności

Jak dbać o odporność?

Aktualności

Europejska Agencja Leków (EMA) dopuściła do stosowania terapię genową w leczeniu ciężkiego złożonego niedoboru odporności w wyniku niedoboru deaminazy adezynowej (ADA-SCID), będącego skutkiem mutacji genetycznej - informuje New Scientist. O terapii genowej, czym jest i o jej perspektywach, można przeczytać na portalu laboratoria.net

14.06.2017

Źródło: Medycyna Praktyczna, Autor: Dr n. med. Ewa Duszczyk, Polskie Towarzystwo Wakcynologii

26-letnia kobieta wybiera się na półroczną podróż w celach turystycznych do Azji Południowej. Jakie szczepienia zaproponować w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania podczas podróży? Pacjentka poddana była szczepieniom w ramach obowiązkowych szczepień ochronnych.
06.11.2016

Źródło: Laboratoria.net, Autor: Magdalena Maniecka

Rozwój inżynierii genetycznej zaowocował powstaniem nowego nurtu w lecznictwie, polegającego na wprowadzaniu do organizmu obcych kwasów nukleinowych w celach terapeutycznych. Aktualnie terapia genowa nastawiona jest na dwa tematy: rekompensacja defektów genetycznych poprzez wprowadzenie właściwych sekwencji DNA oraz wyciszanie ekspresji tych genów, których produkty białkowe są szkodliwe dla organizmu.

26.09.2016

Źródło: Stanford Medicine, News Center

Streszczenie: Nanocząsteczki żelaza potrafią uaktywniać komórki układu odporności - tzw. tumor associated macrophages, tak aby  zaatakowały i niszczyły komórki raka, wg. tego badania przeprowadzonego na myszach. Nanocząsteczki, które są dostępne pod nazwą ferumoxytol jako suplement żelaza w iniekcji. Preparat ten został  zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza.