Budowa układu odporności i działanie jego elementów

COVID Impacts: Immune Dysfunction

Memorial Sloan Kettering Library

COVID Impacts: Immune Dysfunction

Szczegółowe informacje i zasoby na temat długoterminowych konsekwencji zdrowotnych zakażenia COVID-19 oraz szerokich skutków społecznych pandemii COVID-19.

One of the most concerning long-term impacts of COVID-19 is immune dysregulation and dysfunction. Immune system impacts were heavily documented, even in the first waves of the pandemic, however there was a lack of understanding as to what exactly COVID-19 infections were doing to the immune system, and what that might mean both during acute infection and long-term.

 

Early Hypotheses

Early on in the pandemic, there were two main hypotheses for the pathophysiology of COVID-19 severe disease and death: hyperactive immune system and immune system failure.

 

Hyperactive Immune System

The first was due to an overactive immune system. Early on it was noted that many patients with severe COVID-19 ended up developing ARDS (acute respiratory distress syndrome). This was reminiscent of the cytokine release syndrome (CRS) - induced ARDS and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (sHLH) that had been observed previously in patients with SARS-CoV and MERS-CoV (it also is a common adverse event in cancer patients treated with CAR-T cell therapies).

Therefore it lead researchers to believe that severe infections were the results of an overactive immune response caused by excessive inflammatory cytokines, which lead to inflammatory lung and vascular injuries, and that death was from subsequent respiratory failure or coagulopathy.

 

Immune System Failure

The second hypothesis took the exact opposite hypothesis, that COVID-19 caused immune collapse. In this hypothesis, COVID-19 causes the patient's protective immunity to collapse, causing uncontrolled viral replication and dissemination which lead to cytotoxicity and death. Support for this contrasting theory was based on the observed progressive and profound lymphopenia, often to levels seen in patients with AIDS.

More recent research has concluded that COVID-19 causes dysregulation to both the innate and the adaptive immune systems. Paradoxically, in COVID-19 pneumonia, the innate immune system fails to mount an effective antiviral response while also inducing potentially damaging inflammation.

---

COVID-19 Alters Both Innate and Adaptive Immunity

The immune system is made up of two parts: the innate, (general) immune system and the adaptive (specialized) immune system. These two systems work closely together and take on different tasks.

 

Innate Immunity

Responsible for the initial immune response and antiviral activity, the innate system functions as a single defense mechanism, crucial for host response and illness protection.

Severe COVID cases were found to have decreased production of early immune responses (INF) which in turn lead to the virus replicating and causing severe cellular lung damage. Not only is was the antiviral response of IFN delayed and reduced, but it was also accompanied an overexaggerated inflammatory response with excessive cytokines. This resulting hyperinflammation caused edema, fibrosis, and thromboses in the lungs that ultimately lead to hypoxia, acute respiratory distress syndrome (ARDS) and death.

 

Adaptive Immunity

The adaptive immune system is critical for the development of efficient host responses to invading pathogens as well as immunological memory for future infections of similar pathogens.

Although COVID-19 patients may exhibit elevated levels of inflammatory cytokines compared to non-critically-ill patients, a study comparing the immune profiles of COVID-19 and influenza noted that while a 3–4% subset of COVID-19 patients exhibited hyperinflammation characteristic of a cytokine storm, they more commonly demonstrated immunosuppression.

CD4⁺ helper T cells and CD8⁺ cytotoxic T cells have been identified as crucial in the immunologic response to SARS-CoV-2 infection. CD4⁺ T cells are responsive to the virus's spike protein, and the presence of CD8⁺ T cell expansion in bronchoalveolar lavage is correlated with illness moderation. However, one of the most remarkable characteristics of immune dysregulation in COVID-19 is an immense depletion of CD4⁺ and CD8⁺ T cells associated with disease severity.

While lymphopenia is observed in other respiratory viral illnesses such as influenza A H3N2 viral infection, COVID-19 induced lymphocytic depletion is distinctive for its magnitude and longevity. Additionally, CD8⁺ T cells, crucial for their cytotoxic activity against virally infected cells, may experience the more stark reduction.

The lack of intense lymphocytic infiltration found in the lungs of critical COVID-19 patients demonstrates that the peripherally observed lymphopenia may be occurring through a mechanism beyond simply recruitment to the infection site.

• Mohandas S, Jagannathan P, Henrich TJ, et al. Immune mechanisms underlying COVID-19 pathology and post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC). Elife. 2023;12:e86014. Published 2023 May 26.
• Klein J, Wood J, Jaycox JR, et al. Distinguishing features of long COVID identified through immune profiling. Nature. 2023;623(7985):139-148.

Limfocyty B

Limfocyty B i T stanowią dwa główne rodzaje limfocytów. Komórki B działają głównie przez wydzielanie do płynów organizmu substancji zwanych przeciwciałami. Przeciwciała wyłapują krążące we krwi antygeny. Jednak nie posiadają one zdolności do przenikania do komórek. Zadanie atakowania komórek docelowych – albo komórek zakażonych przez wirusy – albo komórek zaatakowanych przez raka pozostaje komórkom T lub innym komórkom odporności (opisanymi poniżej).

Każda komórka B jest zaprogramowana na produkcję jednego specyficznego przeciwciała. Na przykład jedna komórka B produkuje przeciwciało, które blokuje wirus wywołujący przeziębienie, podczas gdy inna produkuje przeciwciało które atakuje bakterię wywołującą zapalenie płuc.

Jeśli komórka B napotka spustowy antygen, to uruchamia wzrost wielu dużych komórek znanych jako komórki plazmatyczne. Każda komórka plazmatyczna stanowi wyspecjalizowaną fabrykę przeciwciał. Każda komórka plazmatyczna jest potomkiem komórki B i wytwarza miliony identycznych przeciwciał uwalnianych do krwi. Przeciwciało pasuje do antygenu tak jak klucz do zamku. Niektóre pasują bardzo dokładnie inne bardziej jak wytrych. Ale gdziekolwiek przeciwciało i antygen się połączą przeciwciało zaznacza antygen że jest do zniszczenia. Przeciwciała należą do rodziny dużych cząsteczek znanych jako immunoglobuliny. Różne rodzaje przeciwciał pełnią różne funkcje w strategii obrony immunologicznej.

•      IgA (tzw. immunoglobulina błonowa) pełni główną rolę w mechanizmie odpornościowym błon śluzowych (1) układu oddechowego (2) przewodu pokarmowego, (3) układu moczopłciowego.
•      IgG (immunoglobuliny G) potrafią opłaszczać drobnoustroje, przyspieszając ich wychwytywanie przez inne komórki układu odporności.
•      IgM jest bardzo skuteczne w zabijaniu bakterii.
•      IgA koncentruje się w wydzielanych płynach – łzach, ślinie wydzielinie układu oddechowego, przewodu pokarmowego, dróg rodnych dozorując wejścia do organizmu.
•      IgE , jej pierwotna funkcja to prawdopodobnie ochrona przed zakażeniem parazytami, a jest odpowiedzialna za objawy alergii.
•      IgD pozostaje przyłączona do komórek B i pełni kluczową rolę w inicjacji wczesnej odpowiedzi komórek B.

Komórki T (limfocyty T)

W odróżnieniu do komórek B, komórki T nie rozpoznają swobodnie krążących antygenów. Raczej ich powierzchnia posiada wyspecjalizowane receptory (tzw. antibody-like receptors), które rozpoznają fragmenty antygenów na powierzchni zakażonych lub rakowych komórek. Komórki T biorą udział w obronie immunologicznej na dwa główne sposoby: niektóre kierują i regulują odpowiedzią odpornościową; inne atakują bezpośrednio komórki zakażone lub zmienione nowotworowo.

Limfocyty Th (helper T cells) koordynują reakcje odpornościowe poprzez komunikowanie się z innymi komórkami. Niektóre stymulują znajdujące sie pobliżu komórki B do produkcji przeciwciał, inne wzywają komórki żerne zwane fagocytami, inne wreszcie aktywują inne komórki T.

Limfocyty T cytotoksyczne, nazywane również limfocytami Tc (Cytotoxic T Lymphocytes - CTLs) pełnią różne zadania. Komórki te bezpośrednio atakują inne komórki, które noszą pewne obce lub nieprawidłowe cząsteczki na swej powierzchni. Limfocyty T cytotoksyczne są szczególnie użyteczne w obronie przed wirusami, gdyż wirusy są często schowane przed innymi elementami układu odporności ponieważ wirusy często namnażają się wewnątrz zakażonych komórek. Komórki te potrafią wykryć nawet niewielkie fragmenty wirusa sterczące poprzez błonę komórkową zakażonej wirusami komórki i przypuścić na nią atak aby ją zniszczyć.

W większości przypadków komórki T mogą rozpoznać antygen tylko jeśli jest on niesiony na powierzchni komórek, przez własne cząsteczki MHC (major histocompatibility complex = główny kompleks zgodności tkankowej). Cząsteczki MCH to białka uznawane przez komórki T gdy rozróżniają własny – obcy. Własne cząsteczki MHC tworzą rozpoznawalne rusztowanie służce do prezentowania komórkom T obcych antygenów. 

Wprawdzie cząsteczki MHC są potrzebne limfocytom Tc by zaatakować obcych najeźdźców, to stwarzają one problemy w przypadku przeszczepu narządów. Każda komórka organizmu posiada na swej powierzchni białka MHC, zaś każdy człowiek ma swój odrębny zestaw tych białek. Jeśli limfocyt Tc rozpozna cząsteczki "obcego" MHC na powierzchni jakiejś komórki, a tak się dzieje przy przeszczepach, przystąpi do jej niszczenia. Dlatego trzeba dobierać dawców narządów posiadających najbardziej podobny do zestawu biorcy zestaw cząsteczek MH(głównego kompleksu zgodności tkankowej). Inaczej limfocyty Tc prawdopodobnie przypuszczą atak na przeszczepiony narząd i dojedzie do jego odrzucenia.

Komórki NK czyli komórki naturalni zabójcy (NK cells = Natural killer cells) są innym rodzajem białych krwinek klasy limfocytów. Tak jak limfocyty T cytotoksyczne (LTc), komórki NK są uzbrojone w granule wypełnione silnymi substancjami chemicznymi. Jednak podczas gdy zabójcze limfocyty T cytotoksyczne poszukują fragmentów antygenów przyłączonych do cząsteczek "swojego" MHC, komórki NK rozpoznają komórki, które nie posiadają cząsteczek "swojego" MHC. W związku z tym, komórki NK mają zdolność do atakowania różnych rodzajów obcych komórek.

Oba rodzaje zabójczych komórek zabijają poprzez kontakt. Zabójcy przyłączają się do celu, kierują na niego swe uzbrojenie i wywołują śmiertelną eksplozję substancji chemicznych.

Fagocyty i ich krewni

Fagocyty są dużymi białymi komórkami, które potrafią pożreć i strawić mikroby i inne obce cząsteczki. Monocyty są fagocytami, które krążą we krwi. Gdy monocyty przejdą do tkanek przekształcają się w makrofagi.

Wyspecjalizowane rodzaje makrofagów stwierdza się w wielu narządach: płucach,  nerkach, mózgu i wątrobie. Makrofagi pełnią wiele funkcji. Jak czyściciele, uwalniają organizm ze zużytych komórek i innych szczątek (śmieci). Demonstrują one kawałki obcych antygenów, tak aby zwrócić uwagę właściwych (odpowiednich) limfocytów. Kierują na zewnątrz niesamowitą mnogość potężnych sygnałów chemicznych, znanych jako monokiny, które są istotne dla odpowiedzi immunologicznej.

Inny rodzaj komórek układu odporności to granulocyty. Zawierają one granule wypełnione potężnymi substancjami chemicznymi, które pozwalają granulocytom na niszczenie mikroorganizmów. Niektóre z tych substancji, takie jak histamina biorą również udział w pro­cesach zapalenia i alergii.

Jednym z granulocytów, jest neutrofil, jest również fagocytem; używa on zgromadzonych  wcześniej substancji chemicznych do rozłożenia i strawienia mikrobów. Eozynofile i bazofile to inne granulocyty, które uwalniają ze swych granuli substancje chemiczne rozpylając je na  znajdujące się w pobliżu mikroby i szkodliwe komórki.

Komórki tuczne są bliźniaczymi komórkami bazofilów, poza tym, że nie są one krwinkami. Znajduje się je w tkankach: płucach, skórze, języku, błonie śluzowej wyścielającej jamę nosową i przewód pokarmowy, gdzie odpowiadają za objawy alergii.

Pokrewną strukturą są płytki krwi. Są to fragmenty komórek, które również zawierają gra­nu­le. Do funkcji płytek związanej z agregacją krwinek, krzepnięciem i leczeniem zranień należy również aktywacja odporności.

Cytokiny

Składowe układu odporności komunikują sie pomiędzy sobą poprzez wymianę chemicznych posłańców zwanych cytokinami. Te białka są wydzielane przez komórki i oddziałują na inne komórki, aby koordynować właściwą odpowiedź immunologiczną. Cytokiny obejmują zróżnicowany asortyment interleukin, interferonów i czynników wzrostu. Niektóre cytokiny są rodzajem chemicznych włączników, które włączają lub wyłączają pewne rodzaje komórek odporności.

Jedna z cytokin, interleukina 2 (IL-2), uruchamia produkcję komórek T przez układ odporności. Stymulujące odporność właściwości IL-2 czynią z niej tradycyjnie nadzieję w leczeniu szeregu schorzeń. Prowadzone są badania kliniczne testujące ich korzyści w innych chorobach takich jak rak, zapalenie wątroby typu C, zakażenie HIV i AIDS. Również inne cytokiny są badane dla ich potencjalnych korzyści terapeutycznych i zastosowań klinicznych.

Inne cytokiny przywabiają chemicznie poszczególne rodzaje komórek. Te tak zwane chemokiny są uwalniane przez komórki w miejscu uszkodzenia (urazu) lub zakażenia oraz wzywają inne komórki układu odporności do tego miejsca, aby pomogły naprawić uszkodzenie i zwalczyć intruzów. Chemokiny często odgrywają kluczową rolę w zapaleniu i są obiecującym celem dla nowych leków regulujących odpowiedź immunologiczną.

Układ dopełniacza

Układ dopełniacza zawiera ok. 25 białek, które działają wspólnie aby “dopełniać” akcję przeciwciał w niszczeniu bakterii. Dopełniacz wspomaga również uwalnianie organizmu z kompleksów antygen-przeciwciało. Białka dopełniacza, które powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych i wywołują ich przepuszczalność, biorą udział w powstaniu zaczerwienienia, obrzęku, bólu, we wzroście temperatury i utracie funkcji co charakteryzuje odpowiedź zapalną.

Białka dopełniacza krążą we kwi w postaci nieaktywnej. Gdy pierwsze z białek dopełniacza zostanie aktywowane – typowo przez przeciwciało, które zarygluje antygenem, uruchamia się efekt domino. Każdy składnik (bierze) posiada swój udział w precyzyjnym łańcuchu kroków   zna­nych jako kaskada dopełniacza. Produktem końcowym jest cylinder, który wbija się w ścia­­nę komórki tworząc w niej dziurę (otwór). Płyny i cząsteczki wpływają i wypływają przez nią do komórki, która puchnie (brzęknie) i się rozpęka. Inne składniki układu dopełniacza czynią bakterie podatnymi na fagocytozę i/lub zwabiają inne komórki do tego rejonu.