Niedobory odporności
Spirulina Lipopolysaccharides Inhibit Tumor Growth
Source: Oncology Reports; Authors: Hiromi Okuyama Akira Tominaga, z Laboratory of Immunology, Faculty of Pharmacy, Osaka Ohtani University, Tondabayashi, Osaka 584-8540, Japan
Spirulina lipopolysaccharides inhibit tumor growth in a Toll-like receptor 4-dependent manner by altering the cytokine milieu from interleukin-17/interleukin-23 to interferon-γ
Spirulina lipopolysaccharides inhibit tumor growth in a Toll-like receptor 4-dependent manner by altering the cytokine milieu from interleukin-17/interleukin-23 to interferon-γ
Hiromi Okuyama Akira Tominaga Satoshi Fukuoka Takahiro Taguchi Yutaka Kusumoto Shiro Ono
Oncology Reports; 2017 Feb; 37(2): 684–694.
Abstract
Th17 cells and the cytokine they produce, interleukin (IL)-17, play an important role in tumor progression in humans and in mice. IL-6 and IL-23 are critical cytokines for the differentiation and propagation of Th17 cells, respectively. Bacterial lipopolysaccharides (LPS) are known to stimulate immune cells to produce such inflammatory cytokines. Contrary to Escherichia coli (E. coli) LPS, LPS from Spirulina has low toxicity and barely induces in vivo production of IL-6 and IL-23 in mice. We examined the antitumor effects of Spirulina LPS compared to E. coli LPS in an MH134 hepatoma model. Administration of Spirulina LPS suppressed tumor growth in C3H/HeN mice, but not in Toll-like receptor 4 (TLR4)-mutant C3H/HeJ mice, by reducing serum levels of IL-17 and IL-23, while increasing interferon (IFN)-γ levels. The antitumor activity and IFN-γ production were mediated by T cells. Moreover, in vitro experiments showed that Spirulina LPS impaired the antigen-presenting function that supports the generation of IL-17-producing cells in a toll-like receptor (TLR)4-dependent manner. Of note, injection of anti-IL-17 antibody in tumor-bearing C3H/HeN mice in the absence of Spirulina LPS markedly suppressed tumor growth and augmented IFN-γ responses. Thus, our results support the notion that IFN-γ and IL-17/IL-23 mutually regulate Th17 and Th1 responses in tumor-bearing hosts, and Spirulina LPS modulates the balance of the IFN-γ-IL-17/IL-23 axis towards IFN-γ production, which leads to tumor inhibition. Furthermore, Spirulina LPS effectively inhibited the spontaneous development of mammary tumors. This study has important implications for the exploitation of TLR-based immunomodulators for cancer immunotherapy.
Introduction
Although the immune system generally recognizes abnormal proteins on tumor cells as tumor antigens, spontaneous immune responses are too weak to suppress tumor growth. To overcome this problem, a variety of adjuvants, including toll-like receptor (TLR) ligands, are investigated to potentiate antitumor immunity. The bacillus Calmette-Guérin (BCG), historically known for its effective adjuvant properties, is often used in the treatment of cancer patients (1).
The innate immune system recognizes pathogen-associated molecular patterns expressed on microorganisms through corresponding TLRs, and the activation of innate immunity by TLRs produces proinflammatory cytokines such as interleukin (IL)-6 and IL-12, leading to the subsequent induction of adaptive immune responses (2,3). IL-12 is produced by macrophages (MΦ) and dendritic cells (DC) and dictates the differentiation of CD4 Th1 cells, which produce interferon (IFN)-γ and activate natural killer (NK) cells and cytotoxic CD8 T cells (4). IFN-γ plays an important role in the prevention of primary tumor development and intracellular pathogen invasion (5–7). Among the different TLR ligands, lipopolysaccharide (LPS) from gram-negative bacteria exhibits antitumor activity in addition to marked toxicity (8). The study of the bioactivity of LPS from various species revealed that LPS prepared from Bordetella pertussis and a synthetic analog of the LPS lipid A subunit are less toxic than E. coli LPS, and display antitumor effects (9,10).
Recent studies have revealed that IL-23/IL-17 signaling plays an important role in tumorigenesis and metastasis in humans and in mice (11–16). IL-17 is primarily produced by T cells and acts on tumor cells and tumor-associated stromal cells to induce angiogenesis and the production of IL-6, IL-8, and matrix metalloproteinases. IL-23 is produced by Mϕ/DC and facilitates the expansion and survival of IL-17-producing CD4 T (Th17) cells and therefore, the production of IL-17 (17,18). Moreover, it has become evident that a combination of IL-6 and transforming growth factor (TGF)-β induces Th17 differentiation from naive T cells (19,20). Since Mϕ/DC produces both antitumor (IL-12) and tumor-promoting (IL-6/IL-23) cytokines upon stimulation with TLR ligands (21,22), the regulation of this balance is critical for TLR-based cancer immunotherapy (17,18). Moreover, IL-17 stimulates tumor cells and tumor-surrounding cells to induce IL-6 expression, which in turn leads to the activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) (16,23). STAT3 is linked to numerous oncogenic signaling pathways and is constitutively activated both in tumor cells and in immune cells under tumor microenvironment-like conditions. Thus, ideal candidate molecules for tumor immunotherapy are TLR-based immunomodulators that do not induce or partially induce IL-6/IL-23.
While exploring TLR4 responsiveness of the material extracted from algae and cyanobacteria (24), we found that LPS phenol-water extracts from Spirulina (Arthrospira) were able to induce IL-12. Noteworthy, Spirulina LPS showed a much lower in vitro induction of IL-6 and IL-23 by Mϕ/DC than E. coli LPS. Spirulina is a gram-negative, oxygenic, photosynthetic, filamentous cyanobacterium (blue-green alga), and since the Aztec civilization in Mexico, it has been widely used as a nutritional and therapeutic supplement (25). Spirulina LPS is reported to be less toxic compared to LPS from Salmonella abortus (26), but its effects on cytokine production or antitumor activities have not been studied extensively. Thus, it would be very interesting to study how Spirulina LPS affects tumor growth and in vivo production of inflammatory cytokines.
Although most experiments examined the in vitro production of IL-17-associated inflammatory cytokines thus far, the expression patterns of these cytokines in tumor host tissue remain to be established. We report here that Spirulina LPS did not induce or only partially induced IL-6 and IL-23 and efficiently suppressed the growth of hepatocellular carcinoma MH134 in a TLR4-dependent manner, by reducing the serum levels of IL-17 and IL-23, while increasing those of IFN-γ. Interestingly, anti-IL-17 monoclonal antibodies (mAb) clearly suppressed tumor growth as efficiently as Spirulina LPS. Furthermore, Spirulina LPS was quite effective in inhibiting spontaneous development of mammary tumors in an oncogene transgenic mouse model.
Hereinfater you will find link to the full paper.
Okuyama H, Tominaga A, Fukuoka S et al. Spirulina lipopolysaccharides inhibit tumor growth in a Toll-like receptor 4-dependent manner by altering the cytokine milieu from interleukin-17/interleukin-23 to interferon-γ Oncology Reports; 2017 Feb; 37(2): 684–694.
Wtórne niedobory odporności
Inaczej tzw. nabyte niedobory odporności, występują znacznie częściej niż pierwotne. Wtórne niedobory odporności najczęściej pojawiają się w chorobach typu: cukrzyca, anemia sierpowata, różyczka, białaczka, wietrzna ospa i różnymi zakażeniami bakteryjnymi. Przyczyną wtórnego niedoboru odporności może być niedożywienie, zabieg chirurgiczne, oparzenia czy przeszczepy narządów i podawanie leków immunosupresyjnych. Innymi przyczynami mogą być choroby układu krwiotwórczego, a także choroby autoimmunologicznych. Może być on również spowodowany przez wirusa HIV (Human Immunodeficieny Virus). AIDS czyli choroba spowodowana wirusem HIV jest również określana jako zespół nabytego upośledzenia odporności (Acquired Immunodeficiency Syndrome. Skutkiem zakażenia HIV jest spadek liczby limfocytów-T, przez co zwiększa się podatność organizmu na choroby, które przy normalnej odporności nie stanowią zagrożenia, jednak dla nosicieli HIV mogą być śmiertelne. Chorzy bardzo często mają nietypowe zapalenia płuc, infekcje grzybiczne, nowotwory oraz defekty w układzie nerwowym, które ostatecznie prowadzą do zgonu. Wtórne niedobory odporności są nabyte i najczęściej spowodowane zaburzeniami jatrogennymi. Stosowanie różnych leków immunosupresyjnych, przeciwnowotworowych czy niektórych antybiotyków dodatkowo obniża odporność organizmu.
Poniżej zestawiono szereg sytuacji w których dochodzi do zaburzeń/ niedoborów odporności.
Zaburzenia immunologiczne wieku podeszłego
W zakresie odporności komórkowej
- Stopniowy spadek liczby limfocytów T po 70 roku życia
- Wzrost liczby limfocytów CD4 i spadek liczby limfocytów CD8
- Szczątkowa funkcja grasicy
- Wzrost ekspresji CD45RO, spadek ekspresji CD45RA
- Spadek ekspresji IL-2, IL-4 i INF-γ
- Osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów po stymulacji PHA i ConA
- Zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH, i osłabienie ich intensywności
W zakresie odporności humoralnej
- Spadek poziomu IgM, IgE i IgD, wzrost poziomu IgG
- Spadek miana naturalnych przeciwciał
- Wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał antyidiotypowych
- Spadek liczby limfocytów B CD5(-) i wzrost limfocytów B CD5(+) po 70 roku życia
- Zwiększona synteza IL-4, IL-5, IL-6 , podwyższona aktywność INF-γ
Zaburzenia immunologiczne w przebiegu niewydolności nerek
- Przedłużona tolerancja na przeczep allogeniczny
- Wzrost podatności na infekcje
- Zwiększona liczba przypadków neoplazji
- Nieprawidłowa reakcja na szczepionki przeciwko infekcjom wirusowym (grypa, wzw)
Przyczyny zaburzeń immunologicznych w mocznicy
- Przewlekły niedobór białka i kalorii (niedostateczna podaż, zaburzenia wchłaniania, nadmierna utrata)
- Niedobory Zn, witamin B6 i E
- Przeładowanie żelazem (ferrytyna powyżej 500 mcg/l)
- Nisko- i wielkocząsteczkowe toksyny mocznicowe
- Przewlekła dializoterapia
Zaburzenia odporności po zabiegu operacyjnym
- Wystąpienie anergii skórnej
- Spadek IgG i IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom bakteryjnym
- Duży spadek (>50%) liczby limfocytów w 1 dobie po zabiegu
- Zwiększona w 1 – 2 dobie aktywność neutrofilów
- Spadek (20-30%) aktywowanych monocytów
- Podwyższone stężenie IL-6
Polekowe zaburzenia odporności
Po stosowaniu cytostatyków
- Neutropenia późna 35 – 45 dni (nieodwracalne uszkodzenie komórki macierzystej linii mieloidalnej)
- Neutropenia wczesna 7 – 14 dni (odwracalne uszkodzenie komórki macierzystej linii mieloidalnej)
Po innych lekach – lek (hapten) uruchamia nieprawidłowe niszczenie granulocytów
Po długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów – hamowanie czynności granulocytów
Efekt działania glikokortykosteroidów
- Apoptoza limfocytów aktywowanych allo- i autoantygenami
- Zmniejszenie ekspresji antygenów MCH i cząsteczek adhezyjnych na powierzchniach komórek
- Hamowaniu indukcji syntazy tlenku azotu w makrofagach
- Upośledzenie funkcji limfocytów cytotoksycznych i komórek NK
- Hamowanie funkcji monocytów i makrofagów
Infekcje wikłające leczenie immunosupresyjne
- Infekcja wirusem cytomegalii (CMV) – u 80% populacji w młodości przebiega bezobjawowo, objawy przy obniżonej odporności
- Ostra infekcja wirusem ospy i półpaśca (Varicella Zoster Virus – VZV)
- Ostra infekcja wirusem opryszczki (Herpes Simplex Virus – HSV)
- Gruźlica i mykobakteriozy
- Infekcje grzybicze (candida, cryptococcus, aspergillus)
- Pneumocystodoza
Stres a odporność
W badaniach doświadczalnych na zwierzętach w warunkach stresu stwierdza się spadek wskaźników odpowiedzi komórkowej
- Spadek liczby limfocytów
- Zaburzenia ilościowe subpopulacji
- Spadek aktywności komórek NK
- Spadek odpowiedzi proliferacyjnej na antygen
- Zaburzenia fagocytozy
Przewlekły stres → podwzgórze → przysadka → układ współczulny → ACTH, katecholaminy, opioidy → obniżenie produkcji IL2
Zaburzenia odporności w wyniku promieniowania jonizującego
- Napromienianie całego ciała = napromieniowanie tkanki limfatycznej (Total Lymphoid Irradiation)
- Największa pobudliwość komórek dzielących się np. limfocytów pobudzonych alloantygenem
- Limfocyty Th bardzie wrażliwe niż limfocyty Ts
- Makrofagi i komórki NK względnie odporne na napromienianie
Zaburzenia odporności a niektóre nowotwory
Układ odporności sprawuje nadzór immunologiczny, który zapobiega nowotworzeniu poprzez wczesne wykrywanie i niszczenie komórek atypowych. Immunosupresja i upośledzenie odporności może prowadzić do zakażeń wirusowych, które z kolei mogą sprzyjać rozwinięciu się szeregu chorób nowotworowych:
- Chłoniaki nieziarnicze (Epstein-Barr Virus – EBV)
- Mięsak Kaposi (human immunodeficiency virus – HIV)
- Rak skóry i rak odbytu (human papilloma virus – HPV)
- Pierwotny rak wątroby (hepatitis B virus – HBV)
Zaburzenia odporności humoralnej w przebieg choroby nowotworowej
- Cytokiny (głównie TGF-beta transforming growth factor) wydzielane przez komórki nowotworowe (rak owsiano-komórkowy, międzybłoniak, ziarnica Hodgkina)
- Prostaglandyny (głownie PGE2) wydzielane przez makrofagi (nowotwory głowy i szyi)
- Gangliozydy produkowane m.in. przez makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby
Zaburzenia odporności komórkowej w przebieg choroby nowotworowej
Ogólne:
- Zmniejszenie liczby limfocytów
- Zmniejszenie populacji limfocytów CD4
- Spadek lub odwrócenie wskaźnika CD4/CD8
- Osłabienie aktywności komórek NK
Miejscowe (region guza, regionalne węzły chłonne):
- Zmniejszenie liczby i zaburzenie funkcji komórek jednojądrzastych
Zaburzenia odporności w przebiegu choroby głodowej
Na szczęście w naszym kraju, ani w Europie choroba głodowa praktycznie nie występuje samoistnie. Może się objawić w przebiegu innych chorób o ciężkim i długotrwałym przebiegu /m.in. w przebiegu choroby nowotworowej, gruźlicy, zapalenia płuc, ciężkiej biegunki/. Choroba głodowa jest charakterystyczna do regionów dotkniętych wojną czy do Afryki subsacharyjskiej. W Europie w XX wieku były regiony dotknięte głodem np. wielki głód na Ukrainie w latach 1932 - 1933, oraz głód w obozach koncentracyjnych czy w nazistowskich Gettach dla Żydów. W przebiegu choroby głodowej dochodzi do szeregu zaburzeń organizmu, w tym również w zakresie układu odporności.
- Upośledzenie odpowiedzi komórkowej
- Upośledzenie fagocytozy
- Upośledzenie produkcji cytokin, przeciwciał i białek układu dopełniacza
- Zanik grasicy i grasicozależnych stref węzłów chłonnych
Inne wtórne zaburzenia odporności
- W przebiegu zakażenia (HIV, HTLV1 (Human T-cell Leukemia Virus), wirusem odry, gruźlicy
- Niedobory żywieniowe (cynku, żelaza, witamin A, E, B, kwasu foliowego)
- Endokrynopatie (nadczynność tarczycy, choroba Cushinga, cukrzyca, nadczynność przytarczyc)
- Stany po urazach, po oparzeniach, głęboka hipotermia
- Utrata białka (enteropatie wysiękowe, zespół nerczycowy)
- Alkoholizm, narkomania
