Budowa układu odporności i działanie jego elementów

14.07.2020

COVID-19 a odporność pozakaźna, ograniczone dowody i wiele pytań


Źródło: Journal of American Medical Association Autor: Kirkcaldy R. et al.

Nasza wiedza o odpowiedzi antygenowej na SARS-CoV-2 i pokrewne koronawirusy jest ograniczona. Jedno niewielkie badanie na modelu zwierzęcym i dotychczasowe obserwacje sugerują, że wyzdrowienie z COVID-19 może przynajmniej czasowo przynieść odporność przed ponownym zakażeniem. Jednakże odpowiedź immunologiczna na COVID-19 nie jest w pełni wytłumaczona i brakuje jednoznacznych danych o odporności pozakaźnej. Dlatego rozwaga i wnikliwa wiedza będzie niezbędna przy planowaniu i stosowaniu polityki zdrowia publicznego wobec kryzysu wywołanego przez COVID-19.

Kategoria: General
Napisał: admin

COVID-19 a odporność pozakaźna, ograniczone dowody, pozostaje wiele pytań.

Robert D. Kirkcaldy, MD, MPH1; Brian A. King, PhD, MPH1; John T. Brooks, MD1

JAMA. 2020;323(22):2245-2246. doi:10.1001/jama.2020.7869

Z braku skutecznej terapii czy biomedycznej prewencji wysiłki, aby poradzić sobie z pandemią COVID-19 koronawirusa skierowane są na niefarmaceutyczne postępowanie takie jak indywidualna prewencja (np. mycie rąk, zasłanianie twarzy itd.), czyszczenie (odkażanie) otoczenia, zachowanie dystansu, pozostawanie w domu, zamknięcie szkół i lokali publicznych, restrykcje w zakładach pracy zgodnie z lokalnymi i krajowymi wytycznymi. Rozwój gromadnej/populacyjnej odporności w połączeniu tymi działaniami w zakresie zdrowia publicznego może zapewnić obronę przez COVID-19. Jednak wiele zakażeń u ludzi różnymi patogenami wirusowymi, jak na przykład wirusem grypy, nie buduje trwałej odporności.

Zrozumienie czy i jak ozdrowienie z COVID-19 przynosi odporność na zakażenie lub zmniejsza ciężkość powtórnego zakażenia jest potrzebne, aby poinformować społeczeństwo jak bezpiecznie stopniowo obniżać dystans fizyczny pomiędzy ludźmi. Rozumienie potencjalnej odporności pozakaźnej ma również istotną implikację na ocenę epidemiczną (np. podatność populacji, modelowanie transmisji) leczenie serologiczne (np. surowicą ozdrowieńców) i szczepienie. Mając to na względzie opisujemy co obecnie jest wiadome o odporności na COVID-19 podkreślając luki w naszej wiedzy i identyfikując możliwości dla przyszłych badań.

COVID-19 jest ciężkim ostrym zespołem oddechowym spowodowanym zakażeniem koronawirusem 2 (SARS-CoV-2). W następstwie infekcji w ciągu dni do tygodni od wystąpienia objawów u większości zakażonych osób pojawiają się wykrywalne poziomy przeciwciał IgM i IgG1-3. Nie jest jasne, dlaczego niektórzy chorzy nie ujawniają humoralnej reakcji odpornościowej, jako odbicie w pojawieniu się przeciwciał. Do tej niejasności dokłada się jeszcze niejasna relacja pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a poprawą kliniczną. W małym badaniu na dziewięcioosobowej grupie chorych z COVID-19 stwierdzono, że większe nasilenie ciężkości objawów powoduje wyższe miano przeciwciał1. Co więcej, łagodne objawy COVID-19 mogą pojawić się przed serokonwersją (wyrażoną jako wykrywalne poziomy IgM i IgG), chociaż wykrywalne poziomy przeciwciał IgM i IgG poprzedzają w SARS-CoV-2 obniżenie ilości wirusa2,3.

What appears more certain is that viral burden typically peaks early in illness, and then declines as antibodies develop and antibody titers rise over the subsequent 2 to 3 weeks.2,3 Success in culturing virus from nasopharyngeal specimens declines quickly during the first week of mild illness, but the absolute duration that a patient might shed infectious virus is unknown.2 Persistent detection of viral RNA many days to weeks after recovery from COVID-19 at concentrations near the detection limit of available assays likely does not represent a meaningful clinical or public health risk, especially in the absence of symptoms2; however, definitive evidence does not yet exist. The durability of neutralizing antibodies (NAbs, primarily IgG) against SARS-CoV-2 has yet to be defined; persistence up to 40 days from symptom onset has been described.1 Duration of antibody responses against other human coronaviruses may be relevant in this context. For example, following infection with SARS-CoV-1 (the virus that caused SARS), concentrations of IgG remained high for approximately 4 to 5 months before subsequently declining slowly during the next 2 to 3 years.4 Similarly, NAbs following infection with MERS-CoV (the virus that caused Middle East respiratory syndrome) have persisted up to 34 months in recovered patients.5 Detection of IgG and NAbs is not synonymous with durable immunity. With regard to COVID-19, a small, nonpeer-reviewed, preprint report provides the only data thus far on possible postinfection immunity in primates.6 In this study, 4 rhesus macaques were infected with SARS-CoV-2, and following recovery did not become reinfected when rechallenged with the same virus 28 days after the first inoculation.6 Whether persons can be reinfected with SARS-CoV-1 and MERS-CoV is unknown; SARS has not reemerged since 2004 and MERS cases remain sporadic. Reinfections can occur with at least 3 of the other 4 common human coronaviruses—specifically, 229E, NL63, and OC43—all of which generally cause milder respiratory illnesses.7 The reasons for this reinfection are not fully known, but evidence suggests that possibilities include both short-lived protective immunity and reexposure to genetically distinct forms of the same viral strain.

To date, no human reinfections with SARS-CoV-2 have been confirmed. Evidence of reinfection typically requires culture-based documentation of a new infection following clearance of the preceding infection or evidence of reinfection with a molecularly distinct form of the same virus. In one report, among 2 otherwise healthy individuals who had recovered from COVID-19 and had 2 or more sequentially polymerase chain reaction (PCR)–negative upper respiratory specimens at least 24 hours apart, SARS-CoV-2 RNA was detected again in throat swabs sporadically for up to 10 days.8 SARS-CoV-2 RNA has also been detected in throat or nasopharyngeal swabs more than 20 days after negative test results.9 In another report among 18 patients, viral burdens (as determined by PCR cycle threshold) were generally lower than, and had declined substantially from, values during peak of illness.10 At the time of postrecovery positive test results, the patients described in these reports had few, if any, symptoms, and when radiographically examined, they demonstrated stable or improving pneumonia.8,10 There is also no evidence at present that such persons transmitted SARS-CoV-2 to others after they had clinically recovered. However, this possibility of transmission cannot be ruled out, especially for persons who may be predisposed to prolonged shedding of other pathogens, such as due to immunocompromised states.

It is also possible these cases represent persistent or recrudescent COVID-19 illness or even true reinfection. On the other hand, these cases may also represent prolonged sporadic viral RNA shedding at or near the limit of assay detection or variation in collection technique, specimen handling, or storage conditions affecting test performance. Data to effectively differentiate these possibilities are lacking, highlighting an area of substantial uncertainty. Routine collection of such data, specifically viral burden (as measured by PCR assay cycle threshold) and viral culture, and from a larger sample of patients under standard protocols, is needed. Serological assays to detect SARS-CoV-2 antibodies are rapidly becoming available and will be critical to estimate the prevalence of infections, including those that are asymptomatic. However, it is presently premature to use such assays to determine whether individuals are immune to reinfection. Performance standards, including sensitivity and specificity, for the burgeoning number of serologic assays and the potential for cross-reactivity with other coronaviruses (yielding false-positives) have yet to be determined. Widespread testing of persons who have not had COVID-19, a population with low SARS-CoV-2 prevalence, can generate more false-positives than true-positives. This phenomenon may complicate clinical and epidemiologic interpretation of results, especially if the serologic tests do not have high specificity or some form of confirmatory testing is not used. More fundamentally, it remains to be determined whether a robust IgG response corresponds with immunity. Well-designed longitudinal cohort studies of persons who recovered from COVID-19 are needed to monitor for signs and symptoms of recurrent illness. Such longitudinal studies could also document possible reexposure events, all linked with clinical and laboratory investigations of other alternate etiologies, serologic testing, attempts to isolate virus by culture, and viral genomic comparisons of isolated viral specimens. However, in the short-term, possible recurrences of infection can be identified by monitoring surveillance data and by requesting clinicians and public health authorities to report and investigate cases of possible recurrence to determine whether recurrence can be confirmed.

In summary, existing limited data on antibody responses to SARS-CoV-2 and related coronaviruses, as well as one small animal model study, suggest that recovery from COVID-19 might confer immunity against reinfection, at least temporarily. However, the immune response to COVID-19 is not yet fully understood and definitive data on postinfection immunity are lacking. Amidst the uncertainty of this public health crisis, thoughtful and rigorous science will be essential to inform public health policy, planning, and practice.

Limfocyty B

Limfocyty B i T stanowią dwa główne rodzaje limfocytów. Komórki B działają głównie przez wydzielanie do płynów organizmu substancji zwanych przeciwciałami. Przeciwciała wyłapują krążące we krwi antygeny. Jednak nie posiadają one zdolności do przenikania do komórek. Zadanie atakowania komórek docelowych – albo komórek zakażonych przez wirusy – albo komórek zaatakowanych przez raka pozostaje komórkom T lub innym komórkom odporności (opisanymi poniżej).

Każda komórka B jest zaprogramowana na produkcję jednego specyficznego przeciwciała. Na przykład jedna komórka B produkuje przeciwciało, które blokuje wirus wywołujący przeziębienie, podczas gdy inna produkuje przeciwciało które atakuje bakterię wywołującą zapalenie płuc.

Jeśli komórka B napotka spustowy antygen, to uruchamia wzrost wielu dużych komórek znanych jako komórki plazmatyczne. Każda komórka plazmatyczna stanowi wyspecjalizowaną fabrykę przeciwciał. Każda komórka plazmatyczna jest potomkiem komórki B i wytwarza miliony identycznych przeciwciał uwalnianych do krwi. Przeciwciało pasuje do antygenu tak jak klucz do zamku. Niektóre pasują bardzo dokładnie inne bardziej jak wytrych. Ale gdziekolwiek przeciwciało i antygen się połączą przeciwciało zaznacza antygen że jest do zniszczenia. Przeciwciała należą do rodziny dużych cząsteczek znanych jako immunoglobuliny. Różne rodzaje przeciwciał pełnią różne funkcje w strategii obrony immunologicznej.

  •      IgA (tzw. immunoglobulina błonowa) pełni główną rolę w mechanizmie odpornościowym błon śluzowych (1) układu oddechowego (2) przewodu pokarmowego, (3) układu moczopłciowego.
  •      IgG (immunoglobuliny G) potrafią opłaszczać drobnoustroje, przyspieszając ich wychwytywanie przez inne komórki układu odporności.
  •      IgM jest bardzo skuteczne w zabijaniu bakterii.
  •      IgA koncentruje się w wydzielanych płynach – łzach, ślinie wydzielinie układu oddechowego, przewodu pokarmowego, dróg rodnych dozorując wejścia do organizmu.
  •      IgE , jej pierwotna funkcja to prawdopodobnie ochrona przed zakażeniem parazytami, a jest odpowiedzialna za objawy alergii.
  •      IgD pozostaje przyłączona do komórek B i pełni kluczową rolę w inicjacji wczesnej odpowiedzi komórek B.

Komórki T (limfocyty T)

W odróżnieniu do komórek B, komórki T nie rozpoznają swobodnie krążących antygenów. Raczej ich powierzchnia posiada wyspecjalizowane receptory (tzw. antibody-like receptors), które rozpoznają fragmenty antygenów na powierzchni zakażonych lub rakowych komórek. Komórki T biorą udział w obronie immunologicznej na dwa główne sposoby: niektóre kierują i regulują odpowiedzią odpornościową; inne atakują bezpośrednio komórki zakażone lub zmienione nowotworowo.

Limfocyty Th (helper T cells) koordynują reakcje odpornościowe poprzez komunikowanie się z innymi komórkami. Niektóre stymulują znajdujące sie pobliżu komórki B do produkcji przeciwciał, inne wzywają komórki żerne zwane fagocytami, inne wreszcie aktywują inne komórki T.

Limfocyty T cytotoksyczne, nazywane również limfocytami Tc (Cytotoxic T Lymphocytes - CTLs) pełnią różne zadania. Komórki te bezpośrednio atakują inne komórki, które noszą pewne obce lub nieprawidłowe cząsteczki na swej powierzchni. Limfocyty T cytotoksyczne są szczególnie użyteczne w obronie przed wirusami, gdyż wirusy są często schowane przed innymi elementami układu odporności ponieważ wirusy często namnażają się wewnątrz zakażonych komórek. Komórki te potrafią wykryć nawet niewielkie fragmenty wirusa sterczące poprzez błonę komórkową zakażonej wirusami komórki i przypuścić na nią atak aby ją zniszczyć.

W większości przypadków komórki T mogą rozpoznać antygen tylko jeśli jest on niesiony na powierzchni komórek, przez własne cząsteczki MHC (major histocompatibility complex = główny kompleks zgodności tkankowej). Cząsteczki MCH to białka uznawane przez komórki T gdy rozróżniają własny – obcy. Własne cząsteczki MHC tworzą rozpoznawalne rusztowanie służce do prezentowania komórkom T obcych antygenów. 

Wprawdzie cząsteczki MHC są potrzebne limfocytom Tc by zaatakować obcych najeźdźców, to stwarzają one problemy w przypadku przeszczepu narządów. Każda komórka organizmu posiada na swej powierzchni białka MHC, zaś każdy człowiek ma swój odrębny zestaw tych białek. Jeśli limfocyt Tc rozpozna cząsteczki "obcego" MHC na powierzchni jakiejś komórki, a tak się dzieje przy przeszczepach, przystąpi do jej niszczenia. Dlatego trzeba dobierać dawców narządów posiadających najbardziej podobny do zestawu biorcy zestaw cząsteczek MH(głównego kompleksu zgodności tkankowej). Inaczej limfocyty Tc prawdopodobnie przypuszczą atak na przeszczepiony narząd i dojedzie do jego odrzucenia.

Komórki NK czyli komórki naturalni zabójcy (NK cells = Natural killer cells) są innym rodzajem białych krwinek klasy limfocytów. Tak jak limfocyty T cytotoksyczne (LTc), komórki NK są uzbrojone w granule wypełnione silnymi substancjami chemicznymi. Jednak podczas gdy zabójcze limfocyty T cytotoksyczne poszukują fragmentów antygenów przyłączonych do cząsteczek "swojego" MHC, komórki NK rozpoznają komórki, które nie posiadają cząsteczek "swojego" MHC. W związku z tym, komórki NK mają zdolność do atakowania różnych rodzajów obcych komórek.

Oba rodzaje zabójczych komórek zabijają poprzez kontakt. Zabójcy przyłączają się do celu, kierują na niego swe uzbrojenie i wywołują śmiertelną eksplozję substancji chemicznych.

Fagocyty i ich krewni

Fagocyty są dużymi białymi komórkami, które potrafią pożreć i strawić mikroby i inne obce cząsteczki. Monocyty są fagocytami, które krążą we krwi. Gdy monocyty przejdą do tkanek przekształcają się w makrofagi.

Wyspecjalizowane rodzaje makrofagów stwierdza się w wielu narządach: płucach,  nerkach, mózgu i wątrobie. Makrofagi pełnią wiele funkcji. Jak czyściciele, uwalniają organizm ze zużytych komórek i innych szczątek (śmieci). Demonstrują one kawałki obcych antygenów, tak aby zwrócić uwagę właściwych (odpowiednich) limfocytów. Kierują na zewnątrz niesamowitą mnogość potężnych sygnałów chemicznych, znanych jako monokiny, które są istotne dla odpowiedzi immunologicznej.

Inny rodzaj komórek układu odporności to granulocyty. Zawierają one granule wypełnione potężnymi substancjami chemicznymi, które pozwalają granulocytom na niszczenie mikroorganizmów. Niektóre z tych substancji, takie jak histamina biorą również udział w pro­cesach zapalenia i alergii.

Jednym z granulocytów, jest neutrofil, jest również fagocytem; używa on zgromadzonych  wcześniej substancji chemicznych do rozłożenia i strawienia mikrobów. Eozynofile i bazofile to inne granulocyty, które uwalniają ze swych granuli substancje chemiczne rozpylając je na  znajdujące się w pobliżu mikroby i szkodliwe komórki.

Komórki tuczne są bliźniaczymi komórkami bazofilów, poza tym, że nie są one krwinkami. Znajduje się je w tkankach: płucach, skórze, języku, błonie śluzowej wyścielającej jamę nosową i przewód pokarmowy, gdzie odpowiadają za objawy alergii.

Pokrewną strukturą są płytki krwi. Są to fragmenty komórek, które również zawierają gra­nu­le. Do funkcji płytek związanej z agregacją krwinek, krzepnięciem i leczeniem zranień należy również aktywacja odporności.

Cytokiny

Składowe układu odporności komunikują sie pomiędzy sobą poprzez wymianę chemicznych posłańców zwanych cytokinami. Te białka są wydzielane przez komórki i oddziałują na inne komórki, aby koordynować właściwą odpowiedź immunologiczną. Cytokiny obejmują zróżnicowany asortyment interleukin, interferonów i czynników wzrostu. Niektóre cytokiny są rodzajem chemicznych włączników, które włączają lub wyłączają pewne rodzaje komórek odporności.

Jedna z cytokin, interleukina 2 (IL-2), uruchamia produkcję komórek T przez układ odporności. Stymulujące odporność właściwości IL-2 czynią z niej tradycyjnie nadzieję w leczeniu szeregu schorzeń. Prowadzone są badania kliniczne testujące ich korzyści w innych chorobach takich jak rak, zapalenie wątroby typu C, zakażenie HIV i AIDS. Również inne cytokiny są badane dla ich potencjalnych korzyści terapeutycznych i zastosowań klinicznych.

Inne cytokiny przywabiają chemicznie poszczególne rodzaje komórek. Te tak zwane chemokiny są uwalniane przez komórki w miejscu uszkodzenia (urazu) lub zakażenia oraz wzywają inne komórki układu odporności do tego miejsca, aby pomogły naprawić uszkodzenie i zwalczyć intruzów. Chemokiny często odgrywają kluczową rolę w zapaleniu i są obiecującym celem dla nowych leków regulujących odpowiedź immunologiczną.

Układ dopełniacza

Układ dopełniacza zawiera ok. 25 białek, które działają wspólnie aby “dopełniać” akcję przeciwciał w niszczeniu bakterii. Dopełniacz wspomaga również uwalnianie organizmu z kompleksów antygen-przeciwciało. Białka dopełniacza, które powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych i wywołują ich przepuszczalność, biorą udział w powstaniu zaczerwienienia, obrzęku, bólu, we wzroście temperatury i utracie funkcji co charakteryzuje odpowiedź zapalną.

Białka dopełniacza krążą we kwi w postaci nieaktywnej. Gdy pierwsze z białek dopełniacza zostanie aktywowane – typowo przez przeciwciało, które zarygluje antygenem, uruchamia się efekt domino. Każdy składnik (bierze) posiada swój udział w precyzyjnym łańcuchu kroków   zna­nych jako kaskada dopełniacza. Produktem końcowym jest cylinder, który wbija się w ścia­­nę komórki tworząc w niej dziurę (otwór). Płyny i cząsteczki wpływają i wypływają przez nią do komórki, która puchnie (brzęknie) i się rozpęka. Inne składniki układu dopełniacza czynią bakterie podatnymi na fagocytozę i/lub zwabiają inne komórki do tego rejonu.

Budowa układu odporności

Jak działa odporność?

Niedobory odporności

Jak dbać o odporność?

Aktualności

Europejska Agencja Leków (EMA) dopuściła do stosowania terapię genową w leczeniu ciężkiego złożonego niedoboru odporności w wyniku niedoboru deaminazy adezynowej (ADA-SCID), będącego skutkiem mutacji genetycznej - informuje New Scientist. O terapii genowej, czym jest i o jej perspektywach, można przeczytać na portalu laboratoria.net

14.07.2020

Źródło: Journal of American Medical Association Autor: Kirkcaldy R. et al.

Nasza wiedza o odpowiedzi antygenowej na SARS-CoV-2 i pokrewne koronawirusy jest ograniczona. Jedno niewielkie badanie na modelu zwierzęcym i dotychczasowe obserwacje sugerują, że wyzdrowienie z COVID-19 może przynajmniej czasowo przynieść odporność przed ponownym zakażeniem. Jednakże odpowiedź immunologiczna na COVID-19 nie jest w pełni wytłumaczona i brakuje jednoznacznych danych o odporności pozakaźnej. Dlatego rozwaga i wnikliwa wiedza będzie niezbędna przy planowaniu i stosowaniu polityki zdrowia publicznego wobec kryzysu wywołanego przez COVID-19.

29.05.2019

Źródło: Medycyna Praktyczna Autor: Małgorzata Solecka

W ubiegłym roku zanotowano ponad 40 tysięcy odmów szczepień. Eksperci, komentując te dane, wyrażali ostrożny optymizm, bo w ostatnim kwartale roku niekorzystny trend wyraźnie wyhamował. Optymizm był jednak przedwczesny: w pierwszych trzech miesiącach 2019 roku zanotowano już ponad 42 tysiące odmów szczepień.
06.11.2016

Źródło: Laboratoria.net, Autor: Magdalena Maniecka

Rozwój inżynierii genetycznej zaowocował powstaniem nowego nurtu w lecznictwie, polegającego na wprowadzaniu do organizmu obcych kwasów nukleinowych w celach terapeutycznych. Aktualnie terapia genowa nastawiona jest na dwa tematy: rekompensacja defektów genetycznych poprzez wprowadzenie właściwych sekwencji DNA oraz wyciszanie ekspresji tych genów, których produkty białkowe są szkodliwe dla organizmu.