Niedobory odporności

14.07.2020

COVID-19 a odporność pozakaźna, ograniczone dowody i wiele pytań


Źródło: Journal of American Medical Association Autor: Kirkcaldy R. et al.

Nasza wiedza o odpowiedzi antygenowej na SARS-CoV-2 i pokrewne koronawirusy jest ograniczona. Jedno niewielkie badanie na modelu zwierzęcym i dotychczasowe obserwacje sugerują, że wyzdrowienie z COVID-19 może przynajmniej czasowo przynieść odporność przed ponownym zakażeniem. Jednakże odpowiedź immunologiczna na COVID-19 nie jest w pełni wytłumaczona i brakuje jednoznacznych danych o odporności pozakaźnej. Dlatego rozwaga i wnikliwa wiedza będzie niezbędna przy planowaniu i stosowaniu polityki zdrowia publicznego wobec kryzysu wywołanego przez COVID-19.

Kategoria: General
Napisał: admin

COVID-19 a odporność pozakaźna, ograniczone dowody, pozostaje wiele pytań.

Robert D. Kirkcaldy, MD, MPH1; Brian A. King, PhD, MPH1; John T. Brooks, MD1

JAMA. 2020;323(22):2245-2246. doi:10.1001/jama.2020.7869

Z braku skutecznej terapii czy biomedycznej prewencji wysiłki, aby poradzić sobie z pandemią COVID-19 koronawirusa skierowane są na niefarmaceutyczne postępowanie takie jak indywidualna prewencja (np. mycie rąk, zasłanianie twarzy itd.), czyszczenie (odkażanie) otoczenia, zachowanie dystansu, pozostawanie w domu, zamknięcie szkół i lokali publicznych, restrykcje w zakładach pracy zgodnie z lokalnymi i krajowymi wytycznymi. Rozwój gromadnej/populacyjnej odporności w połączeniu tymi działaniami w zakresie zdrowia publicznego może zapewnić obronę przez COVID-19. Jednak wiele zakażeń u ludzi różnymi patogenami wirusowymi, jak na przykład wirusem grypy, nie buduje trwałej odporności.

Zrozumienie czy i jak ozdrowienie z COVID-19 przynosi odporność na zakażenie lub zmniejsza ciężkość powtórnego zakażenia jest potrzebne, aby poinformować społeczeństwo jak bezpiecznie stopniowo obniżać dystans fizyczny pomiędzy ludźmi. Rozumienie potencjalnej odporności pozakaźnej ma również istotną implikację na ocenę epidemiczną (np. podatność populacji, modelowanie transmisji) leczenie serologiczne (np. surowicą ozdrowieńców) i szczepienie. Mając to na względzie opisujemy co obecnie jest wiadome o odporności na COVID-19 podkreślając luki w naszej wiedzy i identyfikując możliwości dla przyszłych badań.

COVID-19 jest ciężkim ostrym zespołem oddechowym spowodowanym zakażeniem koronawirusem 2 (SARS-CoV-2). W następstwie infekcji w ciągu dni do tygodni od wystąpienia objawów u większości zakażonych osób pojawiają się wykrywalne poziomy przeciwciał IgM i IgG1-3. Nie jest jasne, dlaczego niektórzy chorzy nie ujawniają humoralnej reakcji odpornościowej, jako odbicie w pojawieniu się przeciwciał. Do tej niejasności dokłada się jeszcze niejasna relacja pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a poprawą kliniczną. W małym badaniu na dziewięcioosobowej grupie chorych z COVID-19 stwierdzono, że większe nasilenie ciężkości objawów powoduje wyższe miano przeciwciał1. Co więcej, łagodne objawy COVID-19 mogą pojawić się przed serokonwersją (wyrażoną jako wykrywalne poziomy IgM i IgG), chociaż wykrywalne poziomy przeciwciał IgM i IgG poprzedzają w SARS-CoV-2 obniżenie ilości wirusa2,3.

What appears more certain is that viral burden typically peaks early in illness, and then declines as antibodies develop and antibody titers rise over the subsequent 2 to 3 weeks.2,3 Success in culturing virus from nasopharyngeal specimens declines quickly during the first week of mild illness, but the absolute duration that a patient might shed infectious virus is unknown.2 Persistent detection of viral RNA many days to weeks after recovery from COVID-19 at concentrations near the detection limit of available assays likely does not represent a meaningful clinical or public health risk, especially in the absence of symptoms2; however, definitive evidence does not yet exist. The durability of neutralizing antibodies (NAbs, primarily IgG) against SARS-CoV-2 has yet to be defined; persistence up to 40 days from symptom onset has been described.1 Duration of antibody responses against other human coronaviruses may be relevant in this context. For example, following infection with SARS-CoV-1 (the virus that caused SARS), concentrations of IgG remained high for approximately 4 to 5 months before subsequently declining slowly during the next 2 to 3 years.4 Similarly, NAbs following infection with MERS-CoV (the virus that caused Middle East respiratory syndrome) have persisted up to 34 months in recovered patients.5 Detection of IgG and NAbs is not synonymous with durable immunity. With regard to COVID-19, a small, nonpeer-reviewed, preprint report provides the only data thus far on possible postinfection immunity in primates.6 In this study, 4 rhesus macaques were infected with SARS-CoV-2, and following recovery did not become reinfected when rechallenged with the same virus 28 days after the first inoculation.6 Whether persons can be reinfected with SARS-CoV-1 and MERS-CoV is unknown; SARS has not reemerged since 2004 and MERS cases remain sporadic. Reinfections can occur with at least 3 of the other 4 common human coronaviruses—specifically, 229E, NL63, and OC43—all of which generally cause milder respiratory illnesses.7 The reasons for this reinfection are not fully known, but evidence suggests that possibilities include both short-lived protective immunity and reexposure to genetically distinct forms of the same viral strain.

To date, no human reinfections with SARS-CoV-2 have been confirmed. Evidence of reinfection typically requires culture-based documentation of a new infection following clearance of the preceding infection or evidence of reinfection with a molecularly distinct form of the same virus. In one report, among 2 otherwise healthy individuals who had recovered from COVID-19 and had 2 or more sequentially polymerase chain reaction (PCR)–negative upper respiratory specimens at least 24 hours apart, SARS-CoV-2 RNA was detected again in throat swabs sporadically for up to 10 days.8 SARS-CoV-2 RNA has also been detected in throat or nasopharyngeal swabs more than 20 days after negative test results.9 In another report among 18 patients, viral burdens (as determined by PCR cycle threshold) were generally lower than, and had declined substantially from, values during peak of illness.10 At the time of postrecovery positive test results, the patients described in these reports had few, if any, symptoms, and when radiographically examined, they demonstrated stable or improving pneumonia.8,10 There is also no evidence at present that such persons transmitted SARS-CoV-2 to others after they had clinically recovered. However, this possibility of transmission cannot be ruled out, especially for persons who may be predisposed to prolonged shedding of other pathogens, such as due to immunocompromised states.

It is also possible these cases represent persistent or recrudescent COVID-19 illness or even true reinfection. On the other hand, these cases may also represent prolonged sporadic viral RNA shedding at or near the limit of assay detection or variation in collection technique, specimen handling, or storage conditions affecting test performance. Data to effectively differentiate these possibilities are lacking, highlighting an area of substantial uncertainty. Routine collection of such data, specifically viral burden (as measured by PCR assay cycle threshold) and viral culture, and from a larger sample of patients under standard protocols, is needed. Serological assays to detect SARS-CoV-2 antibodies are rapidly becoming available and will be critical to estimate the prevalence of infections, including those that are asymptomatic. However, it is presently premature to use such assays to determine whether individuals are immune to reinfection. Performance standards, including sensitivity and specificity, for the burgeoning number of serologic assays and the potential for cross-reactivity with other coronaviruses (yielding false-positives) have yet to be determined. Widespread testing of persons who have not had COVID-19, a population with low SARS-CoV-2 prevalence, can generate more false-positives than true-positives. This phenomenon may complicate clinical and epidemiologic interpretation of results, especially if the serologic tests do not have high specificity or some form of confirmatory testing is not used. More fundamentally, it remains to be determined whether a robust IgG response corresponds with immunity. Well-designed longitudinal cohort studies of persons who recovered from COVID-19 are needed to monitor for signs and symptoms of recurrent illness. Such longitudinal studies could also document possible reexposure events, all linked with clinical and laboratory investigations of other alternate etiologies, serologic testing, attempts to isolate virus by culture, and viral genomic comparisons of isolated viral specimens. However, in the short-term, possible recurrences of infection can be identified by monitoring surveillance data and by requesting clinicians and public health authorities to report and investigate cases of possible recurrence to determine whether recurrence can be confirmed.

In summary, existing limited data on antibody responses to SARS-CoV-2 and related coronaviruses, as well as one small animal model study, suggest that recovery from COVID-19 might confer immunity against reinfection, at least temporarily. However, the immune response to COVID-19 is not yet fully understood and definitive data on postinfection immunity are lacking. Amidst the uncertainty of this public health crisis, thoughtful and rigorous science will be essential to inform public health policy, planning, and practice.

Wtórne niedobory odporności

Inaczej tzw. nabyte niedobory odporności, występują znacznie częściej niż pierwotne. Wtórne niedobory odporności najczęściej pojawiają się w chorobach typu: cukrzyca, anemia sierpowata, różyczka, białaczka, wietrzna ospa i różnymi zakażeniami bakteryjnymi. Przyczyną wtórnego niedoboru odporności może być niedożywienie, zabieg chirurgiczne, oparzenia czy przeszczepy narządów i podawanie leków immunosupresyjnych. Innymi przyczynami mogą być choroby układu krwiotwórczego, a także choroby autoimmunologicznych. Może być on również spowodowany przez wirusa HIV (Human Immunodeficieny Virus). AIDS czyli choroba spowodowana wirusem HIV jest również określana jako zespół nabytego upośledzenia odporności (Acquired Immunodeficiency Syndrome. Skutkiem zakażenia HIV jest spadek liczby limfocytów-T, przez co zwiększa się podatność organizmu na choroby, które przy normalnej odporności nie stanowią zagrożenia, jednak dla nosicieli HIV mogą być śmiertelne. Chorzy bardzo często mają nietypowe zapalenia płuc, infekcje grzybiczne, nowotwory oraz defekty w układzie nerwowym, które ostatecznie prowadzą do zgonu. Wtórne niedobory odporności są nabyte i najczęściej spowodowane zaburzeniami jatrogennymi. Stosowanie różnych leków immunosupresyjnych, przeciwnowotworowych czy niektórych antybiotyków dodatkowo obniża odporność organizmu.

Poniżej zestawiono szereg sytuacji w których dochodzi do zaburzeń/ niedoborów odporności.

Zaburzenia immunologiczne wieku podeszłego

      W zakresie odporności komórkowej

    1.     Stopniowy spadek liczby limfocytów T po 70 roku życia
    2.     Wzrost liczby limfocytów CD4 i spadek liczby limfocytów CD8
    3.     Szczątkowa funkcja grasicy
    4.     Wzrost ekspresji CD45RO, spadek ekspresji CD45RA
    5.     Spadek ekspresji IL-2, IL-4 i INF-γ
    6.     Osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów po stymulacji PHA i ConA
    7.     Zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH, i osłabienie ich intensywności

      W zakresie odporności humoralnej

    1.        Spadek poziomu IgM, IgE i IgD, wzrost poziomu IgG
    2.        Spadek miana naturalnych przeciwciał
    3.        Wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał antyidiotypowych
    4.        Spadek liczby limfocytów B CD5(-) i wzrost limfocytów B CD5(+) po 70 roku życia
    5.        Zwiększona synteza IL-4, IL-5, IL-6 , podwyższona aktywność INF-γ

Zaburzenia immunologiczne w przebiegu niewydolności nerek

    •      Przedłużona tolerancja na przeczep allogeniczny
    •      Wzrost podatności na infekcje
    •       Zwiększona liczba przypadków neoplazji
    •      Nieprawidłowa reakcja na szczepionki przeciwko infekcjom wirusowym (grypa, wzw)

Przyczyny zaburzeń  immunologicznych w mocznicy

    •       Przewlekły niedobór białka i kalorii (niedostateczna podaż, zaburzenia wchłaniania, nadmierna utrata)
    •      Niedobory Zn, witamin B6 i E
    •      Przeładowanie żelazem (ferrytyna powyżej 500 mcg/l)
    •      Nisko- i wielkocząsteczkowe toksyny mocznicowe
    •      Przewlekła dializoterapia

Zaburzenia odporności po zabiegu operacyjnym

    •       Wystąpienie anergii skórnej
    •       Spadek IgG i IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom bakteryjnym
    •       Duży spadek (>50%) liczby limfocytów w 1 dobie po zabiegu
    •       Zwiększona w 1 – 2 dobie aktywność neutrofilów
    •       Spadek (20-30%) aktywowanych monocytów
    •       Podwyższone stężenie IL-6

Polekowe zaburzenia odporności

          Po stosowaniu cytostatyków

    •      Neutropenia późna 35 – 45 dni  (nieodwracalne uszkodzenie komórki macierzystej linii mieloidalnej)
    •      Neutropenia wczesna 7 – 14 dni  (odwracalne uszkodzenie komórki macierzystej linii mieloidalnej)

          Po innych lekach – lek (hapten) uruchamia nieprawidłowe niszczenie granulocytów

          Po długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów – hamowanie czynności granulocytów

Efekt działania glikokortykosteroidów

    •       Apoptoza limfocytów aktywowanych allo- i autoantygenami
    •       Zmniejszenie ekspresji antygenów MCH i cząsteczek adhezyjnych na powierzchniach komórek
    •       Hamowaniu indukcji syntazy tlenku azotu w makrofagach
    •       Upośledzenie funkcji limfocytów cytotoksycznych i komórek NK
    •       Hamowanie funkcji monocytów i makrofagów

Infekcje wikłające leczenie immunosupresyjne

    1.       Infekcja wirusem cytomegalii (CMV) – u 80% populacji w młodości przebiega bezobjawowo, objawy przy obniżonej odporności
    2.       Ostra infekcja wirusem ospy i półpaśca (Varicella Zoster Virus – VZV)
    3.       Ostra infekcja wirusem opryszczki (Herpes Simplex Virus – HSV)
    4.       Gruźlica i mykobakteriozy
    5.       Infekcje grzybicze (candida, cryptococcus, aspergillus)
    6.       Pneumocystodoza

Stres a odporność

W badaniach doświadczalnych na zwierzętach w warunkach stresu stwierdza się spadek wskaźników odpowiedzi komórkowej

    1.    Spadek liczby limfocytów
    2.    Zaburzenia ilościowe subpopulacji
    3.    Spadek aktywności komórek NK
    4.    Spadek odpowiedzi proliferacyjnej na antygen
    5.    Zaburzenia fagocytozy

Przewlekły stres → podwzgórze → przysadka → układ współczulny → ACTH, katecholaminy, opioidy → obniżenie produkcji IL2


Zaburzenia odporności w wyniku promieniowania jonizującego

  •       Napromienianie całego ciała = napromieniowanie tkanki limfatycznej (Total Lymphoid Irradiation)
  •       Największa pobudliwość komórek dzielących się np. limfocytów pobudzonych alloantygenem
  •       Limfocyty Th bardzie wrażliwe niż limfocyty Ts
  •       Makrofagi i komórki NK względnie odporne na napromienianie

Zaburzenia odporności a niektóre nowotwory

Układ odporności sprawuje nadzór immunologiczny, który zapobiega nowotworzeniu poprzez wczesne wykrywanie i niszczenie komórek atypowych. Immunosupresja i upośledzenie odporności może prowadzić do zakażeń wirusowych, które z kolei  mogą sprzyjać rozwinięciu się szeregu chorób nowotworowych:

  •       Chłoniaki nieziarnicze (Epstein-Barr Virus – EBV)
  •       Mięsak Kaposi (human immunodeficiency virus – HIV)
  •       Rak skóry i rak odbytu (human papilloma virus – HPV)
  •       Pierwotny rak wątroby (hepatitis B virus – HBV)

Zaburzenia odporności humoralnej w przebieg choroby nowotworowej

  •       Cytokiny (głównie TGF-beta transforming growth factor) wydzielane przez komórki nowotworowe (rak owsiano-komórkowy, międzybłoniak, ziarnica Hodgkina)
  •       Prostaglandyny (głownie PGE2) wydzielane przez makrofagi (nowotwory głowy i szyi)
  •       Gangliozydy produkowane m.in. przez makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby

 

Zaburzenia odporności komórkowej w przebieg choroby nowotworowej

      Ogólne:

    •       Zmniejszenie liczby limfocytów
    •       Zmniejszenie populacji limfocytów CD4
    •       Spadek lub odwrócenie wskaźnika CD4/CD8
    •       Osłabienie aktywności komórek NK

      Miejscowe (region guza, regionalne węzły chłonne):

    •       Zmniejszenie liczby i zaburzenie funkcji komórek jednojądrzastych

Zaburzenia odporności w przebiegu choroby głodowej

Na szczęście w naszym kraju, ani w Europie choroba głodowa praktycznie nie występuje samoistnie. Może się objawić w przebiegu innych chorób o ciężkim i długotrwałym przebiegu /m.in. w przebiegu choroby nowotworowej, gruźlicy, zapalenia płuc, ciężkiej biegunki/. Choroba głodowa jest charakterystyczna do regionów dotkniętych wojną czy do Afryki subsacharyjskiej. W Europie w XX wieku były regiony dotknięte głodem np. wielki głód na Ukrainie w latach 1932 - 1933, oraz głód w obozach koncentracyjnych czy w nazistowskich Gettach dla Żydów. W przebiegu choroby głodowej dochodzi do szeregu zaburzeń organizmu, w tym również w zakresie układu odporności.

    •       Upośledzenie odpowiedzi komórkowej
    •       Upośledzenie fagocytozy
    •       Upośledzenie produkcji cytokin, przeciwciał i białek układu  dopełniacza
    •       Zanik grasicy i grasicozależnych stref węzłów chłonnych

Inne wtórne zaburzenia odporności

    •       W przebiegu zakażenia (HIV, HTLV1 (Human T-cell Leukemia Virus), wirusem odry, gruźlicy
    •       Niedobory żywieniowe (cynku, żelaza, witamin A, E, B, kwasu foliowego)
    •       Endokrynopatie (nadczynność tarczycy, choroba Cushinga, cukrzyca, nadczynność przytarczyc)
    •       Stany po urazach, po oparzeniach, głęboka hipotermia
    •       Utrata białka (enteropatie wysiękowe, zespół nerczycowy)
    •       Alkoholizm, narkomania

Budowa układu odporności

Jak działa odporność?

Niedobory odporności

Jak dbać o odporność?

Aktualności

Europejska Agencja Leków (EMA) dopuściła do stosowania terapię genową w leczeniu ciężkiego złożonego niedoboru odporności w wyniku niedoboru deaminazy adezynowej (ADA-SCID), będącego skutkiem mutacji genetycznej - informuje New Scientist. O terapii genowej, czym jest i o jej perspektywach, można przeczytać na portalu laboratoria.net

14.07.2020

Źródło: Journal of American Medical Association Autor: Kirkcaldy R. et al.

Nasza wiedza o odpowiedzi antygenowej na SARS-CoV-2 i pokrewne koronawirusy jest ograniczona. Jedno niewielkie badanie na modelu zwierzęcym i dotychczasowe obserwacje sugerują, że wyzdrowienie z COVID-19 może przynajmniej czasowo przynieść odporność przed ponownym zakażeniem. Jednakże odpowiedź immunologiczna na COVID-19 nie jest w pełni wytłumaczona i brakuje jednoznacznych danych o odporności pozakaźnej. Dlatego rozwaga i wnikliwa wiedza będzie niezbędna przy planowaniu i stosowaniu polityki zdrowia publicznego wobec kryzysu wywołanego przez COVID-19.

29.05.2019

Źródło: Medycyna Praktyczna Autor: Małgorzata Solecka

W ubiegłym roku zanotowano ponad 40 tysięcy odmów szczepień. Eksperci, komentując te dane, wyrażali ostrożny optymizm, bo w ostatnim kwartale roku niekorzystny trend wyraźnie wyhamował. Optymizm był jednak przedwczesny: w pierwszych trzech miesiącach 2019 roku zanotowano już ponad 42 tysiące odmów szczepień.
06.11.2016

Źródło: Laboratoria.net, Autor: Magdalena Maniecka

Rozwój inżynierii genetycznej zaowocował powstaniem nowego nurtu w lecznictwie, polegającego na wprowadzaniu do organizmu obcych kwasów nukleinowych w celach terapeutycznych. Aktualnie terapia genowa nastawiona jest na dwa tematy: rekompensacja defektów genetycznych poprzez wprowadzenie właściwych sekwencji DNA oraz wyciszanie ekspresji tych genów, których produkty białkowe są szkodliwe dla organizmu.