Jak działa odporność
Terapia genowa – czym jest i jej perspektywy
Źródło: Laboratoria.net, Autor: Magdalena Maniecka
Rozwój inżynierii genetycznej zaowocował powstaniem nowego nurtu w lecznictwie, polegającego na wprowadzaniu do organizmu obcych kwasów nukleinowych w celach terapeutycznych. Aktualnie terapia genowa nastawiona jest na dwa tematy: rekompensacja defektów genetycznych poprzez wprowadzenie właściwych sekwencji DNA oraz wyciszanie ekspresji tych genów, których produkty białkowe są szkodliwe dla organizmu.
Rozwój inżynierii genetycznej zaowocował powstaniem nowego nurtu w lecznictwie, polegającego na wprowadzaniu do organizmu obcych kwasów nukleinowych w celach terapeutycznych. Na przestrzeni ostatnich 20 lat trwały intensywne badania nad skutecznością metod i bezpieczeństwem ich stosowania. Aktualnie terapia genowa nastawiona jest na dwa tematy: rekompensacja defektów genetycznych poprzez wprowadzenie właściwych sekwencji DNA oraz wyciszanie ekspresji tych genów, których produkty białkowe są szkodliwe dla organizmu. Mimo mnogości dostępnych technik, zarówno niewirusowych, jak i wirusowych oraz nieustannego rozwoju metodologii zastosowanie tej terapii w praktyce jest znacznie trudniejsze niż początkowo przypuszczano. Obecnie terapia genowa ma charakter głównie eksperymentalny. Wyzwaniem dla naukowców jest uczynienie z niej metody skutecznej i w pełni bezpiecznej dla pacjentów.
U wszystkich organizmów żywych informacja genetyczna zawarta jest w kwasach nukleinowych, u większości z nich jest to DNA, czyli kwas deoksyrybonukleinowy. To specyficzne sekwencje zasad w DNA stanowią instrukcję do tworzenia białek, a zarazem determinują naszą przynależność do gatunku, wygląd i funkcjonowanie organizmu. Taką informację posiada każda komórka, co umożliwia organizmowi prawidłowe funkcjonowanie. Problem zaczyna się wtedy, gdy informacja zawarta w DNA zostanie zmieniona poprzez mutację. Może wtedy dojść do niepożądanych zmian w ilości lub strukturze białek, prowadzących do poważnych dysfunkcji organizmu. Już w latach 1902 – 1909 A. Garrod odkrył, iż defekty genetyczne powodujące utratę enzymu są przyczyną dziedzicznych chorób metabolicznych. Wiele lat później S. Cohen i H. Boyer opracowali podstawy inżynierii genetycznej, która umożliwiła narodzenie się nowego nurtu, pozwalającego na leczenie tego typu schorzeń już u samego ich podłoża, na poziomie sekwencji DNA [3].
Termin „terapia genowa” został wprowadzony przez Elizabeth i Wacława Szybalskich, naukowców, którzy w roku 1962 po raz pierwszy przeprowadzili transformację genetyczną komórek eukariotycznych. Dzięki zastosowaniu roztworu fosforanu wapnia udało im się wprowadzić fragmenty genomowego DNA do ludzkich komórek szpiku [9,10]. Natomiast pierwszy przykład zastosowania samej terapii genowej u człowieka miał miejsce we wczesnych latach 90-tych zeszłego stulecia w USA. Leczenie dotyczyło ciężkiego niedoboru odporności spowodowanego mutacją w genie deaminazy adenozynowej (ADA) i polegało na transferze prawidłowego genu ADA do limfocytów czteroletniej pacjentki. Od tej pory do roku 2004 przeprowadzono ponad 900 prób klinicznych terapii genowej na całym świecie, większość z nich w USA, Wielkiej Brytanii, Niemczech i Szwajcarii, do roku 2007 było ich już 1200, a w chwili obecnej prowadzonych jest 1714 prób klinicznych terapii genowej na całym świecie [17]. Mimo tak wielkiej ilości prób i doświadczeń terapia genowa nadal pozostaje eksperymentalną dziedziną medycyny. Większość strategii i metod transformacji komórek jest na etapie doświadczeń laboratoryjnych [7,13].
Limfocyty T
Limfocyty (komórki) T tworzą dwie główne i odmienne grupy: limfocyty pomocnicze T (helper cells) i limfocyty T zabójcy (killer cells). Nazwa limfocyty T pochodzi od łacińskiej nazwy grasicy – thymus – gruczołu położonego za mostkiem. Limfocyty T powstają w szpiku kostnym, następnie migrują do grasicy gdzie dojrzewają.
Limfocyty pomocnicze Th (helper) stanowią główną siłę napędową i regulującą układ odporności. Ich podstawowym zadaniem jest aktywacja limfocytów B oraz limfocytów T zabójców. Jednak limfocyty pomocnicze Th same muszą być wcześniej aktywowane. Dzieje się to wówczas, gdy makrofag lub komórka dendrytyczna, która wcześniej pochłonęła intruza, przemieści się do pobliskiego węzła chłonnego i zaprezentuje informację o załapanym patogenie. Komórka żerna (fagocyt) przedstawia fragment antygenu intruza na swej powierzchni w procesie znanym prezentacją antygenu. Limfocyt pomocniczy Th zostaje aktywowany, gdy jego receptor rozpozna antygen. Raz aktywowany limfocyt pomocniczy Th zaczyna się dzielić i produkować białka, które aktywują limfocyty B i T jak również inne komórki układu odporności.
Prezentacja antygenu
Prezentacja antygenów jest zadaniem komórek prezentujących antygen (Antigen Presenting Cells). Należą do nich komórki żerne (fagocyty) przede wszystkim komórki dendrytyczne (pochodzące z makrofagów) i makrofagi. Ich głównym zadaniem jest prezentują pobrane antygeny
Limfocyt T zabójca (killer cell) NK jest wyspecjalizowany w atakowaniu komórek organizmu zakażonych wirusami, a czasem bakteriami. Atakuje również komórki raka. Limfocyt T zabójca posiada receptory do wyszukiwania każdej komórki, która pasuje. Komórka, jeśli jest zakażona, jest szybko zabijana. Zakażone komórki są rozpoznawane dzięki drobnym śladom intruza, antygenowi, który może być wykryty na ich powierzchni.
Limfocyty B
Limfocyt B poszukuje antygenu pasującego do jego receptorów. Jeśli znajdzie taki antygen to przyłączy się do niego i wewnątrz limfocyta B jest uruchamiany sygnał spustowy. Ale żeby zostać w pełni aktywowanym, limfocyt B potrzebuje jeszcze białka produkowanego przez limfocyty pomocnicze Th. Gdy to nastąpi limfocyt B zaczyna się dzielić produkując swoje klony komórkowe i w czasie tego procesu powstają dwa nowe typy komórek: komórki plazmatyczne i limfocyty pamięci B.
Komórka plazmatyczna jest wyspecjalizowana w produkcji swoistych białek zwanych przeciwciałami, które będą oddziaływać na taki antygen, który pasuje do receptora limfocyta B. Przeciwciała uwalniane przez komórki plazmatyczne potrafią wyszukać „intruzów” i pomóc w ich zniszczeniu. Komórki plazmatyczne produkują przeciwciała w niezwykłym tempie i potrafią uwalniać dziesiątki tysięcy przeciwciał na sekundę. Gdy Y-kształtne przeciwciała napotkają pasujący antygen, przyłączają się do niego. Przyłączone przeciwciała służą jako „smakowita otoczka” dla komórek żernych, takich jak makrofagi. Przeciwciała neutralizują również toksyny i unieszkodliwiają wirusy, zapobiegając zakażaniu przez nie nowych komórek. Każde ramię Y-kształtnego przeciwciała może przyłączyć się do różnego antygenu. Tak więc gdy jedno ramię łączy się z jednym antygenem na jednej komórce, to drugie ramie może przyłączać się do innej komórki. W ten sposób patogeny są zbierane w większe grupy, które łatwiej jest sfagocytować komórkom żernym. Poza tym bakterie i inne patogeny pokryte przeciwciałami są łatwiejszym celem na atak białek układu dopełniacza.
Limfocyty pamięci B (komórki pamięci B) są drugim rodzajem komórek produkowanych przez kategorię limfocytów B. Komórki te mają wydłużony okres życia i dlatego mogą „pamiętać” swoistych intruzów. Również kategoria limfocytów T może produkować komórki pamięci, mają one nawet dłuższy okres życia niż limfocyty B pamięci. Gdy intruz próbuje powtórnie zaatakować organizm, to limfocyty pamięci B oraz T, które już go znają, pomagają aktywować układ odporności znacznie szybciej. Najeźdźcy zostają wprost “wymieceni”, zanim zakażona osoba poczuje jakiekolwiek objawy. Organizm został uodporniony na intruza.
1 Przylgnąć = w biologii używa się terminu "opłaszczyć" – jest to zjawisko polegające na tym, że określone cząsteczki mogą przyłączać się do powierzchni patogenu i następnie ułatwiać fagocytozę komórkom żernym.
2 Makrofagi i komórki dendrytyczne należą do tzw. komórek prezentujących antygen (Antigen Presenting Cells).
Odporność wrodzona i odporność nabyta
| Odporność nieswoista (naturalna) | Odporność swoista (adaptacyjna) |
|---|---|
| Odpowiedź nieswoista | Odpowiedź swoista na patogeny i antygeny |
| Ekspozycja prowadzi do maksymalnej i pełnej odpowiedzi | Opóźnienie pomiędzy ekspozycją a pełna odpowiedzią |
| Składowe komórkowe i humoralne | Składowe komórkowe i humoralne |
| Brak pamięci immunologicznej | Ekspozycja prowadzi do powstania pamięci immunologicznej |
| Wstępuje w prawie wszystkich formach życia | Występuje u kręgowców |
